Tag Archives: chronic fatigue syndrome

Amerikanske myndigheter lover et krafttak i ME-forskningen

“One of the really key things is that we’re basically being moved out of Siberia.”
Pasient Robert Miller til Science Magazine.

2015 kan ha vært det store vendepunktet for ME-forskningen.

29. oktober 2015 kom det en pressemelding fra det amerikanske folkehelseinstituttet National Institutes of Health (NIH) som kan vise seg å være et vendepunkt i ME-historien.

NIH pressemelding 29 oktober 2015

«Av de mange mystiske sykdommene vitenskapen ennå ikke har funnet ut av, har ME/CFS vist seg å være en av de mest utfordrende,» sa toppsjefen i NIH, Francis S. Collins i pressemeldingen.

Han lover en kraftig økt innsats i forskning på ME med ønske om bedre å kunne forebygge og behandle sykdommen. Pressemeldingen kommer ikke ut av ingenting. Gjennom året har det kommet to viktige rapporter om ME i USA. Den ene fra en uavhengig faggruppe i regi av NIH. Den andre, og viktigste, rapporten kom fra renommerte Institute of Medicine (IOM) i februar i år. IOM blir regnet som den kanskje viktigste uavhengige premissleverandøren for helsemyndighetene i USA. The New York Times har skrevet om deres rapporter at de er «i stand til å endre medisinsk tenkning over hele verden».

Begge disse rapportene slo ettertrykkelig fast at ME/CFS er en svært alvorlig sykdom, og at helsevesen og myndigheter har sviktet pasientene. IOM-rapporten fikk betydelig medieomtale, og NIH har tydeligvis bestemt seg for å brette opp ermene. Etter pressemeldingen kom ut, verserte NIH-direktør Francis Collins i en lang rekke medieoppslag. Her er noe av det han sa:

  • «Gitt hvor alvorlig tilstanden er, har vi ikke gitt dette nok oppmerksomhet.» The Atlantic.
  • «Dette feltet har et desperat behov for nye idéer.» The Washington Post.
  • «Gi oss sjansen til å bevise at vi mener dette, for det gjør vi.» Science Magazine.
  • «Vi skal skru opp innsatsen». NPR.
Francis Collins NIH

NIH-direktør Francis Collins. Foto: NIH.

Så er det lett å tenke at dette bare er brannslukking etter all kritikken om mangel på forskningsinnsats i de to rapportene. Men det tror ikke jeg. For det første er det noe med styrken i uttalelsene til Francis Collins som vitner om alvor bak intensjonene. Det er ikke så ofte toppledere i myndighetsinstitusjoner uttaler seg i så klare ordelag, rett og slett fordi det er vanskelig å vite om de klarer å følge opp med reelle midler og innsats. Hvis de ikke klarer å følge opp store ord, ender de som regel med å få satsingen rett tilbake i trynet som berettiget misnøye og kritikk.

For det andre er det et sterkt signal at det er toppsjef Francis Collins selv som uttaler seg, både i pressemeldingen og til en rekke medier. Å hekte sitt eget navn (og rykte) på en slik satsing forplikter. Det er garantert en gjennomtenkt strategi. Noe som gjør at jeg tror de i NIH er temmelig sikre på at de skal få til en betydelig økt satsing. Det betyr også at det står mer på spill om de ikke får det til. Da blir gjerne innsatsen deretter.

Ett prosjekt har de allerede lovet å sette i gang, og det involverer NIH Clinical Center som er det største forskningssykehuset i verden. Her skal de sette i gang forskning på rundt førti personer som får ME/CFS etter en infeksjon. Til avisen The Atlantic sier Collins at de skal gjøre «enhver tenkelig analyse av immunsystemet, nervesystemet…metabolisme…alle de tingene du ønsker å få innsikt i for å finne ut hva som forårsaker denne mystiske lidelsen».

“We are thrilled. This is a disease that has been neglected by the federal government, frankly, for decades.”
Carol Head, president i pasientforeningen Solve ME/CFS Initiative til The Washington Post.

Nylig kom det enda en nyhet som vil gjøre det lettere for NIH å følge opp dette med reelle midler. Politikerne i USA ser ut til å bevilge to milliarder dollar mer til NIH i 2016, det vil si omkring 18 milliarder kroner. Totalbudsjettet er på 32 milliarder dollar, rundt 290 milliarder kroner, så dette regnes som en betydelig økning. Dette er også penger som ikke er bundet opp allerede. Det er friske midler. Det betyr at NIH kan sette inn en del av pengene på saker de ønsker å prioritere. Om bare en ørliten andel av disse 18 milliardene går til ME/CFS-satsing, vil det utgjøre enormt mye for et felt som har vært kronisk underfinansiert i 25 år.

Stort sett har ME/CFS-forskning blitt avspist med rundt 5 millioner dollar i året. Det har gjort at sykdommen hvert eneste år ligger ned mot bunnen av lista over sykdommer som får penger til forskning gjennom NIH. ME-forsker Nancy Klimas har tidligere sagt at det bevilges langt mer penger til å bekjempe mannlig skallethet, enn det som bevilges til ME/CFS.

For å illustrere hvor dårlig stilt ME/CFS er sammenlignet med noen sammenlignbare sykdommer, kan du ta en titt på denne grafen:

Forskningsmidler ME

Dette er midlene NIH har bevilget til forskning på fire forskjellige sykdommer i perioden 2009-2014. Hver søyle representerer et år. MS får over 100 millioner dollar hvert eneste år til forskning. ME får 5 millioner. Det innebærer at ett eneste år med forskning på MS tilsvarer over 20 år med forskning på ME.

NIH-direktør Collins har nå lovet at dette skal endre seg. Han har fått noen milliarder han kan benytte seg av. Det bør være mulig å tidoble innsatsen, selv om jeg nok ikke tror økningen kommer til å bli fullt så stor i første omgang. ME-forskerne har allerede fått til en del med de minimale midlene de har hatt fram til nå. Med ti ganger så mye kan man kanskje for første gang se noen virkelig store framskritt på ME-feltet.

«Et av hovedpoengene er at vi faktisk er på vei ut av Sibir,» sa ME-pasient Robert Miller til Science Magazine i forbindelse med nyheten om at NIH nå endelig skal øke innsatsen. Han har gjennom mange år kjempet for anerkjennelse og økt innsats for de rammede pasientene.

Samtidig er det selvsagt pengene som teller til syvende og sist. Miller sier han helst skulle ha sett at NIH lovet en spesifikk sum i satsingen. Toppforsker Ian Lipkin ved Columbia University, som nå jobber med ME-forskning, påpeker også at det til syvende og sist handler om budsjettet.

«Men dette betyr at det er flyttet frem i køen,» sier Lipkin til The Atlantic.

Ronald Davis ved Stanford University har en sønn som er alvorlig syk med ME/CFS, og han er nå i gang med å forske på sykdommen. Davis er en av de fremste genetiske forskerne i verden og jobbet sammen med Francis Collins i det enorme forskningsprosjektet som kartla det menneskelige genomet. Prosjektet var det største forskningssamarbeidet i verden noensinne og nådde målet i 2003. Nå er Davis i gang med et nytt kappløp for å finne årsaken bak ME. Han er positiv til det nye engasjementet til NIH, selv om også han gjerne vil se de konkrete resultatene før han er fornøyd.

«Jeg er optimistisk. Jeg tror Francis vil gjøre en god jobb. Han vet hva han må gjøre. Det er bare svært vanskelig å få det til,» sier Davis til NPR.

Francis Collins sier forskerne vil benytte det ypperste av teknologi for å forsøke å komme til bunns i mysteriet.

«Jeg vet ikke hva vi kommer til å finne. Men vi vil aldri få vite det, hvis vi ikke prøver,» sier han.

***

Dette var mitt forsøk på å avslutte 2015 med en opptur. Det er dessverre fortsatt slik at det altfor sjelden er skikkelig gode nyheter å melde på ME-feltet, men de kommer i det minste langt oftere enn før. Og jeg tror det er én ting de fleste ME-pasienter og folk som står dem nær ønsker seg mer enn noe annet til jul, og det er mer og bedre forskning som kan føre til bedre oppfølging og behandling i tiden framover. Jeg vet juletiden er vanskelig for mange som sliter med sykdom, og kanskje kan det hjelpe litt å vite at det er dedikerte mennesker der ute som jobber for at ting skal bli bedre. Jeg ønsker alle lesere en riktig god jul.

 

 

 

7 kommentarer

Filed under Uncategorized

Forskere nekter innsyn i ME-studie

«We went through the paper line by line, figure by figure,» said Begley. «I explained that we re-did their experiment 50 times and never got their result. He said they’d done it six times and got this result once, but put it in the paper because it made the best story. It’s very disillusioning.»
In cancer science, many «discoveries» don’t hold up, Reuters 2012.

Etter at den amerikanske journalisten David Tuller skrev en omfattende artikkel med et kritisk blikk på den største behandlingsstudien på ME-feltet noensinne, har det vært mye debatt rundt PACE-studien.

Her kan du lese David Tullers omfattende artikler i tre deler oversatt til norsk: Del 1Del 2Del 3.
Her er originalartikkelen på virology.ws.

PACE-studien tok for seg behandlingene kognitiv atferdsterapi (CBT), gradert treningsterapi (GET) og adaptive pacing therapy (APT) og sammenlignet dette med standard oppfølging av spesialist. Over 600 pasienter deltok i studien. Ifølge forskerne viste studien at CBT og GET ga en ekstra bedring for en andel av pasientene, og at denne effekten var moderat. Hver sjuende pasient hadde ifølge forskerne en statistisk signifikant bedring av CBT og GET sammenlignet med standard oppfølging av spesialist. Det betyr like fullt at 6 av 7 pasienter ikke hadde noen betydelig effekt av slik behandling.

Det er blitt arrangert en rekke pressekonferanser knyttet til prosjektet, og resultatene har fått omfattende mediedekning hvor CBT og GET har blitt anbefalt som den beste behandling for ME-pasienter. Daily Mail skrev en artikkel med en overskrift som antyder at ME-pasienter kan bli friske bare de kommer seg ut og trener, mens en annen avis skrev at ME-pasienter kan bli friske med trening og positive tanker. Svært mange av medieartiklene har i stor grad oversolgt resultatene som viser at kun 1 av 7 opplever noe bedring med slik behandling. PACE-studien har også hatt innflytelse på retningslinjer for behandling av ME i helsetjenestene rundt om i verden.

Studien ble publisert i The Lancet i 2011, og en rekke oppfølgingsstudier basert på det samme prosjektet er i årene etter blitt publisert i forskjellige vitenskapelige tidsskrifter. I artikkelen av den amerikanske helsejournalisten David Tuller ytrer flere fagpersoner sterk kritikk mot en del av metodene og rapporteringen i PACE-studiene. Det har ført til en tilspisset debatt rundt om ikke studien bør gjennomgås på nytt av uavhengige forskere for å se om det er hold i denne kritikken. Å gjøre rådata fra studier tilgjengelig for uavhengige analyser fra andre forskere er blitt en stadig mer sentral del av forskningsverden. Det er viktig for å kunne etterprøve rapporterte funn.

Det er flere store initiativer i gang for å få mer åpenhet om slike data. Det har fått stadig mer oppmerksomhet ettersom flere store forskningsprosjekter de siste årene har vist at en stor andel av forskningsfunnene innen medisin ikke lar seg bekrefte gjennom nye analyser og forsøk. Den åpenbare konsekvensen av dette er at mye av den kunnskapen leger og forskere baserer seg på i møte med pasienter og videre forskning, rett og slett er usikker og i verste fall feil.

Det skapte oppstyr da professor ved Stanford University, John Ioannidis, i 2005 publiserte artikkelen «Why most published research findings are false«. Han skrev at undersøkelser tyder på at det ser ut til å være mer sannsynlig at et medisinsk forskingsfunn er uriktig enn at det er sant. Det vil si at en rekke funn som er akseptert som viktige, viser seg å være vanskelig å verifisere.

Innen kreftforskningen er det de siste årene gjennomført flere store undersøkelser hvor det viser seg at tidligere forskning er upålitelig. Ifølge Reuters undersøkte et slikt prosjekt 53 studier, og i 47 av disse klarte de ikke å reprodusere funnene. I et annet prosjekt klarte forskerne kun å verifisere rundt en fjerdedel av 47 tidligere studier. Nylig ble en studie fra gigantprosjektet Open Science Collaboration  publisert i Science. Her forsøkte en stor gruppe forskere å reprodusere funnene i 100 studier innen psykologi. Resultatet? Det var kun 39 prosent av studiene de undersøkte hvor de klarte å bekrefte de opprinnelige funnene.

Kontroversene rundt PACE-studien har ført til at det er blitt rettet en rekke innsynskrav til universitetene som sto bak studien. I første rekke har det vært pasienter som har ønsket innsyn i anonymiserte rådata for å kunne vurdere disse opp mot det som er rapportert i studien. Et av de viktigste spørsmålene har dreid seg om at forskerne bak studien har endret nesten samtlige av utfallsmålene de selv hadde definert i protokollen for studien. Forskere lager alltid en omfattende studieprotokoll før studiestart hvor de definerer hvordan de skal måle resultatene. Hvis slike utfallsmål ikke defineres på forhånd, er det fare for at forskere plukker ut mål som gjør at studien viser et positivt resultat. Slik bør det selvsagt ikke være, men vi er alle mennesker, også forskere, og positive studier blir sett på som mer spennende enn negative studier. Det er ekstra problematisk når forskerne i utgangspunktet også har argumentert for at behandlingene som testes fungerer (noe som er tilfellet i PACE-studien). Da står faglig omdømme på spill.

Forskere skal derfor ha en svært god grunn for å endre forhåndsdefinerte utfallsmål etter at studien er i gang. Da kan det bli for fristende å endre målene på en måte som gir bedre resultater. Hvis slike endringer gjøres, regnes det uansett som god praksis å rapportere resultatene fra både de opprinnelige utfallsmålene fra protokollen i tillegg til de nye utfallsmålene. Deretter bør forskerne se på om endringene i utfallsmål har gitt store endringer i resultatene og diskutere dette. Det er et rødt flagg, hvis slike endringer fører til store forskjeller i resultatet av studien.

I denne forskningsartikkelen i JAMA fra 2014 så forskerne på reanalyser av en rekke kliniske studier og fant at i 35 prosent av studiene førte reanalysene til andre konklusjoner enn i den originale artikkelen.

PACE-forskerne endret på nesten samtlige utfallsmål post-hoc (dvs etter at studien var godt i gang). Alle de nye utfallsmålene var slakkere enn de opprinnelige målene i protokollen – det vil si at en deltaker lettere ville bli regnet som å ha hatt en bedring. Til tross for disse omfattende endringene rapporterte de ikke i tillegg resultatene slik de var definert i protokollen. De rapporterte kun resultatene fra de endrede utfallsmålene. Dette er noe av den sentrale kritikken de har blitt møtt med i etterkant, også fra fagpersonene i artikkelen til David Tuller. I tillegg har disse endringene ført til at man på noen av utfallsmålene kunne bli regnet som syk nok til å få være med i studien og samtidig være regnet som frisk nok til å bli ansett som «frisk». På målet fysisk funksjon ble deltakere for eksempel regnet som sterkt funksjonsnedsatt og syke nok til å få være med i studien hvis du hadde en score på under 65 (på en skala fra 0-100 hvor lavere score betyr at man er sykere). Samtidig ble deltakerne på samme målet karakterisert som «friske» hvis de scoret over 60 etter studien. Satt på spissen kunne man score 65 og få være med i studien, bli dårligere gjennom studien og score 61 etter 1 år, men allikevel bli regnet som «frisk» på dette utfallsmålet på slutten av studien.

Dette er grunnen til at mange har ønsket at forskerne også skal offentliggjøre resultatene slik de ville blitt med de opprinnelige utfallsmålene fra protokollen. Dette har forskerne ikke villet gjøre. Det har igjen ført til at det er sendt innsynskrav for å få tilgang på rådataene slik at dette kan bli analysert av andre. Universitetene hvor forskerne jobber har imidlertid nektet å gi ut noen rådata fra studien.

De fleste innsynskravene er sendt av pasienter, og selv om noen av disse pasientene har forskerkompetanse fra sitt tidligere arbeid, har flere av innsynskravene blitt karakterisert som en svertekampanje av forskerne og universitetene hvor de jobber. Etter artikkelen til David Tuller har imidlertid også enkelte akademikere sett nærmere på PACE-studien, blant dem forsker og professor i helsepsykologi, James C. Coyne. Han har skrevet flere kritiske bloggposter om studien. Nylig sendte han et innsynskrav til King’s College London, et av universitetene bak en oppfølgingsstudie fra PACE som ble publisert i PLoS One. Han ba om rådata for å gjøre egne analyser.

Innsynskravet ble avvist. Noen av begrunnelsene var oppsiktsvekkende lesning. King’s College mente at innsynskravet var «vexatious», det vil si at det kun var for å plage eller sverte mottakeren. I avslaget skriver King’s College at de mener Coyne har «uredelige motiver», og at innsynskravet kan føre til «sjikanering av og engstelse hos de ansatte». Mye av begrunnelsen for avslaget handler om at de involverte forskerne frykter offentlig kritikk og «skade på sitt omdømme». Her kan du lese hele avslaget fra King’s College.

Det er mye følelser og sinne i ME-debatten, og man skal selvsagt ikke utelukke at flere av innsynskravene har vært useriøse og umotiverte. Samtidig er mange av innsynskravene gjort på en skikkelig måte og med en oppriktig nysgjerrighet rundt dataene. Uavhengig av dette skal ikke innsyn være avhengig av intensjonene til avsenderen. Som journalist søker jeg ofte innsyn i dokumenter gjennom postjournalene til offentlige myndigheter. Det er en viktig del av demokratiet å kunne få innsyn i prosesser. Enhver kan søke innsyn, og det er et lovverk som regulerer dette. Ingen vil finne på å spørre meg om mine intensjoner når jeg søker innsyn, for det har ingenting med saken å gjøre. Hvis mottakeren ved hvert innsynskrav skulle kunne velge hvem som får innsyn ut fra om det er fare for at det vil føre til kritikk, ville det selvsagt ikke vært noen reell åpenhet.

Se for deg at en journalist ville bli nektet innsyn i postjournalene til statsministerens kontor fordi departementet mente journalisten hadde «uredelige motiver», og at innsyn kunne føre til omdømmeproblemer for statsministeren. Det ville blitt en opphetet debatt, og resultatet av den debatten ville vært nokså innlysende.

Åpenhet og offentlighet er ofte viktigst når den gjør vondt. Det er nemlig da problematiske ting avdekkes. Eller at ubegrunnet kritikk blir avkledd. Begge deler er viktig. Hemmelighold fører bare til mistanke om at noen vil skjule noe. Det er det som nå skjer rundt PACE-studien. Hvis analysene er gode i studien, er det ingen fare for at nye analyser vil underminere resultatene som er rapportert. Da vil nye analyser heller bidra til å styrke funnene. Derfor lurer mange på hvorfor det er så stor motstand mot å gi ut rådata slik at andre forskere kan analysere og vurdere.

Til nettsiden Retraction Watch sier en av de sentrale forskerne bak PACE-studien at de ikke vil gi ut rådata fordi de har lovet pasientene at de ikke skal gjøre det, og fordi det kan ødelegge for videre studier og analyser. Dette argumentet er vanskelig å forstå, ettersom å gi andre forskere tilgang til rådata blir regnet som god praksis i forskningsverdenen. Dette gjøres selvsagt også i anonymisert form, noe som uten problemer er blitt gjort i en rekke andre studier. Uten uavhengig kritisk vurdering av forskningsfunn, er ikke funnene verdt stort. Jo flere forskere som bekrefter de samme funnene og kan gå god for dataene, dess større sannsynlighet er det for at funnene er riktige. Å ikke gi tilgang til rådata er det samme som å gjøre seg utilgjengelig for opplyst kritikk. Det er som å si at «dere må bare stole på at vi har gjort dette riktig». Gitt alle studiene som nå viser hvor ofte forskningsresultater viser seg å være upresise eller regelrett feil, er dette en håpløs holdning. Man burde omfavne at andre forskere ønsker å ettergå egne data.

Det oppsiktsvekkende avslaget fra King’s College har på Twitter blitt møtt med vantro av flere fagpersoner i forskningsverdenen. Brian Nosek, leder for Center for Open Science, har kalt begrunnelsen for forskningsmessig uetisk. Andre fagpersoner har tatt i bruk karakteristikker som skandaløst, uvitenskapelig og rystet over begrunnelsene King’s College gir for å holde tilbake rådata fra å bli analysert av andre.

 

Nosek on Twitter

 

Det vitenskapelige tidsskriftet PLoS One har strenge regler for at forskere som publiserer hos dem også forplikter seg til å dele data med andre forskere. Nå har tidsskriftet satt i gang en granskning av studien basert på at King’s College nekter å dele data.

Tre renommerte amerikanske forskere har nå sendt et nytt innsynskrav til et av de andre universitetene bak studien, Queen Mary University, hvor de ber om tilgang til en del rådata fra PACE-studien. De tre professorene er Ronald Davis fra Stanford University og Bruce Levin og Vincent Racaniello fra Columbia University. Racaniello er mannen som driver bloggen virology.ws, hvor David Tullers artikkel ble publisert. Levin og Davis er to av forskerne som ble sitert i artikkelen til Tuller og var kritiske til metodene i PACE-studien.

I begrunnelsen for innsynskravet skriver de blant annet at studien kan se ut til å ha flere metodeproblemer som «major mid-trial changes in the primary outcomes that were not accompanied by the necessary sensitivity analyses; thresholds for “recovery” on the primary outcomes that indicated worse health than the study’s own entry criteria». Forskerne skriver at de er bekymret for at slike ting kan ha ført til at funnene i PACE-studiene er blitt oversolgt.

«Vi ber om tilgang på dataene fra studien kun basert på vårt ønske om å finne ut hva som faktisk er sant», skriver forskerne i avslutningen på brevet.

PACE-studien var finansiert med over 60 millioner kroner i offentlige midler. Det er vanskelig å forsvare at ikke andre forskere skal få tilgang til rådataene fra prosjektet. Fram til det skjer, vil det alltid være et skjær av mistenksomhet rundt studien. Det er i alle fall ingen tjent med.

Her kan du lese en blogg av forsker og professor Dorothy Bishop om hvorfor det er viktig å dele rådata.
Hun vurderer også de forskjellige grunnene forskere har for ikke å ville dele slike data.

 

5 kommentarer

Filed under Uncategorized

Er det noe alvorlig galt med den største behandlingsstudien for ME noensinne? – DEL 3

Dette er del 3 av en gjesteartikkel her på siden. Her finner dere del 1 og del 2. Artikkelen er svært lang. Den er også temmelig teknisk. Og på toppen av det hele har jeg oversatt den fra engelsk, noe som ikke var noen enkel oppgave tatt i betraktning at artikkelen er full av forskningsmetodiske detaljer. Dere er herved advart.

Denne artikkelen ble først publisert på bloggen virology.ws. Det er en populær medisinsk blogg redigert av forskeren og professoren ved Columbia University i New York City, Vincent Racaniello. Men det er ikke Racaniello selv som har skrevet artikkelen. Den er skrevet av den amerikanske journalisten David Tuller. Han jobber nå ved University of California som koordinator for et masterprogram i helsepolitikk og journalistikk. Han har tidligere skrevet for noen av verdens fremste aviser som The New York Times og San Francisco Chronicle.

I denne omfattende artikkelen på over 16.000 ord, tar Tuller for seg en omstridt studie på ME-feltet – PACE-studien. Jeg tok kontakt med Tuller etter å ha lest hele artikkelen og spurte om tillatelse til å oversette den og publisere den på min blogg, noe han ga tillatelse til. I første del kan du lese begrunnelsen for hvorfor jeg publiserer teksten.

Jeg publiserer artikkelen i tre deler, slik Tuller selv gjorde på virology.ws. Her finner du de originale artiklene på engelsk, hvis du foretrekker å lese på engelsk: Del 1  –  Del 2  –  Del 3

Note: I artikkelen brukes både ME, CFS, ME/CFS og kronisk utmattelsessyndrom som navn på sykdommen. 

Tusen takk til David Tuller som tillot at artikkelen ble oversatt og publisert her.

 

****************************

PRØVING OG FEILING: Problemet med ME/CFS-studien PACE – DEL 3

(Originalteksten finner du her: TRIAL BY ERROR: The Troubling Case of the PACE Chronic Fatigue Syndrome Study)

Skrevet av David Tuller, journalist og koordinator for masterprogrammet i helsepolitikk og journalistikk ved University of California, Berkeley.

For noen få år siden fikk jeg lov av Dr. Racaniello til å bruke bloggen hans til å publisere en lang artikkel om langvarig inkompetanse i det amerikanske CDCs oppfølging av den alvorlige lidelsen organisasjonen selv hadde gitt det misvisende navnet «kronisk utmattelsessyndrom». Nå vender jeg tilbake med en enda lengre artikkel om den kontroversielle og svært innflytelsesrike britiske forskningsstudien PACE. Studien kostet rundt 60 millioner kroner, ble finansiert av britiske myndigheter, og viste angivelig at pasienter kunne «bli friske» fra lidelsen gjennom behandling med to ikke-medikamentelle rehabiliteringsmetoder: gradert treningsterapi, som innebærer en gradvis økning i aktivitet, og en spesialisert form for kognitiv atferdsterapi. Hovedforskerne bak studien, en gruppe britiske fagpersoner innen psykisk helse, publiserte de første resultatene i The Lancet i 2011. Flere resultater ble senere publisert i andre vitenskapelige artikler.

Mye av det jeg skriver i denne artikkelen vil ikke være nytt for pasientmiljøet som har produsert en omfattende mengde kritiske kommentarer til studien på internett. Jeg kunne ikke ha skrevet denne artikkelen uten å dra nytte av disse undersøkelsene, og gjennom hjelp fra noen få kilder med kompetanse i statistikk som har veiledet meg gjennom kompliserte resultater. Jeg står også i takknemlighetsgjeld til kollegaer og venner innen både helsepolitikk og journalistikk som kom med verdifulle innspill og råd etter å ha lest tidligere utkast av artikkelen. Dette er del 3 av artikkelen. Her er del 1 og del 2. Jeg jobbet opprinnelig med denne saken sammen med Retraction Watch, men i sluttfasen ble vi ikke enige om retning og framgangsmåte for artikkelen.

Etter denne artikkelen ble publisert, har forskerne bak PACE-studien svart på artikkelen, og jeg har deretter svart på deres kritikk.

 

SAMMENDRAG AV ARTIKKELEN

 

Denne undersøkelsen av PACE-studien har avdekket flere store mangler:

* Studien inneholdt et paradoks av det bisarre slaget: da de påbegynte studien kunne deltakernes score på de to primære utfallsmålene fysisk funksjon og utmattelse både karakterisere dem som syke nok til å få delta i studien, men allikevel være ansett som «friske» på de samme utfallsmålene. Dette før de i det hele tatt hadde mottatt noen behandling. Det viste seg at 13 prosent av deltakerne i studien allerede ved starten av studien var ansett som «friske» på ett av disse to utfallsmålene. (jeg har oversatt «primary outcome» med primære utfallsmål – et utfallsmål er et målbart resultat forskerne bruker for å måle effekt av behandling).

* Midtveis i studien publiserte PACE-gruppa et nyhetsbrev for deltakerne som inneholdt entusiastiske sitater fra tidligere deltakere i studien om hvor mye «terapien» og «behandlingen» hadde hjulpet dem. Nyhetsbrevet inneholdt også en artikkel som informerte deltakerne om at de to behandlingene som ble testet i studien, gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi, hadde blitt anbefalt som behandling av en komité nedsatt av de britiske myndighetene «basert på den beste tilgjengelige forskningen». Artikkelen i nyhetsbrevet nevnte ikke at en av nøkkelpersonene bak PACE-studien også hadde sittet i komitéen som anbefalte behandlingene som skulle testes i PACE-studien.

* PACE-forskerne endret på alle de primære utfallsmålene for å måle fysisk funksjon og utmattelse som var fastsatt i protokollen for studien. Men de gjennomførte ikke nødvendige analyser for å vise at de reviderte metodene og funnene fra disse var robuste. For eksempel gjennom en sensitivitetsanalyse (sensitivity analyses). Forskerne slakket også på alle de fire kriteriene i protokollens definisjon av «å ha blitt frisk» (recovered). Pasienter har bedt om innsyn i resultatene for «bli frisk»-definisjonen slik den er beskrevet i studieprotokollen, men forskerne har avvist slike innsynskrav med begrunnelsen at de kun er sendt «for å plage mottakeren» (OBS: det engelske ordet er «vexatious», og jeg tar gjerne imot en bedre oversettelse).

* PACE-forskernes påstand om vellykket behandling og «friske» pasienter var kun basert på pasientenes selvrapporterte utfallsmål fra spørreskjemaer. Alle objektive utfallsmål i studien – en gå-test, en step-test, og data om arbeidsførhet og mottak av trygdeytelser – ga ingen støtte til påstanden om at behandlingen var vellykket. I etterkant har PACE-forskerne avfeid de objektive utfallsmålene de selv definerte som ikke-objektive, irrelevante eller ikke til å stole på.

* Angående samtykkeerklæringene fra pasientene, brøt PACE-forskerne sin egen protokoll som inneholdt en eksplisitt erklæring om å informere deltakerne om enhver mulig interessekonflikt hos forskerne. Hovedforskerne har i lengre tid hatt bindinger til forsikringsindustrien gjennom konsulentoppdrag hvor de i årevis har gitt råd om at kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi kunne få pasienter tilbake i arbeid. Allikevel fortalt de ikke deltakere om bindingene til forsikringsindustrien, og denne informasjonen ble ikke inkludert i samtykkeskjemaene. Forskerne informerte om dette under punktet «interessekonflikter» da de publiserte sine studier.

Renommerte forskere som har gått gjennom studien sier den en er full av metodeproblemer som umulig kan forsvares. Her er noen av deres kommentarer:

Dr. Bruce Levin, Columbia University: «Å gi deltakerne informasjon om at behandlingene som testes har blitt anbefalt av en myndighetskomité basert på «den beste tilgjengelige forskningen», slår meg som toppen av amatørmessig klinisk forskning.»

Dr. Ronald Davis, Stanford University: «Jeg er sjokkert over at The Lancet publiserte studien…PACE-studien har så mange mangler, og det er så mange spørsmål knyttet til den, at jeg ikke kan skjønne hvordan den kom gjennom noen form for fagfellevurdering.»

Dr. Arthur Reingold, University of California, Berkeley: «Slik det ser ut, ville det absolutt vært på sin plass med en uavhengig gjennomgang av studien gjennomført av eksperter som ikke var involvert i studien.

Dr. Jonathan Edwards, University College London: «For meg er dette helt umulig å tolke….Alle problemene med studien er svært bekymringsfulle, noe som gjør det mer eller mindre umulig å vurdere den kliniske betydningen av funnene.»

Dr. Leonard Jason, DePaul University: «PACE-forfatterne burde ha gjort noe med åpenbare metodiske problemer som kan så tvil om kredibiliteten til forskningen, slik som å ha overlappende kriterier som gjør at man kan bli regnet som frisk, men samtidig bli regnet som syk nok til å være med i studien.»

 

DEL TRE

Etterspill

Publiseringen av studien utløste noe The Lancet beskrev i en lederartikkel som «en strøm av bestyrtelse og fordømmelse fra enkeltpersoner eller grupper utenfor vårt vanlige nedslagsfelt». Pasienter uttrykte frustrasjon og fortvilelse over at de nok en gang ble fortalt at de måtte trene og gå i terapi. De var også sinte fordi artikkelen ignorerte den store mengden forskningsfunn som peker mot underliggende biologiske avvik.

Selv Action for ME, organisasjonen som samarbeidet med PACE-forskerne om å utviklet pacing-behandlingen, uttalte at de var «overrasket og skuffet» over «de overdrevne påstandene» om effekten av behandlingene. Peter Spencer, lederen i Action for ME, sa at funnene som viste at behandlingene ikke førte til forverringer, «står i motsetning til funnene fra våre og andre pasientorganisasjoners omfattende spørreundersøkelser».

Mange mente at bruken av de vidtfavnende Oxford-kriteriene delvis kunne forklare noe av effekten, også at det var så lite bivirkninger. Selv om personer med psykose, bipolar lidelse, rusmisbruk, organisk hjernesykdom og spiseforstyrrelse ble silt ut fra deltakelse i PACE-studien, var allikevel 47 prosent av deltakerne diagnostisert med en «stemningslidelse eller angstlidelse», blant annet depresjon. Men akkurat som kognitive behandlingsstrategier og atferdsterapi har vist seg å virke for personer med depresjon, slik som DePaul-psykolog Leonard Jason påpekte, er det også usannsynlig at økt aktivitet vil kunne være til skade for denne type pasienter, så sant de ikke også hadde nøkkelsymptomet for ME/CFS – forverring etter belastning.

Andre, som Tom Kindlon, undret seg på om mange av pasientene i behandlingsgruppene, tross i at de hadde rapportert at de følte seg bedre, allikevel ikke hadde økt aktivitetsnivået. Han mente de dårlige resultatene fra gå-testen på seks minutter støttet en slik spekulasjon. De resultatene antydet liten eller ingen bedring i fysisk funksjon.

«Hvis deltakere ikke fulgte anbefalingene og ikke gradvis økte aktivitetsnivået, kan det være at de ikke fikk tilbakefallene og forverringene som pasienter kan rapportere etter slike former for behandling,» sier Kindlon.

I et intervju på australsk radio fordømte Lancet-redaktør Richard Horton det han kalte en «iscenesatt respons» fra pasienter basert på «de spinkleste og mest urettferdige anklager» hvor de søkte å undergrave troverdigheten til forskningen og forskerne. «Man ser en temmelig liten, men svært velorganisert, svært høyrøstet og svært ødeleggende gruppe personer som har kapret agendaen og forvrengt debatten slik at det faktisk skader det overveldende flertallet av pasientene,» sa Horton. Han la til at «det forskerne gjorde, var på en grundig måte å undersøke kronisk utmattelsessyndrom fra et helt uavhengig perspektiv».

Horton fortalte i intervjuet at Lancets avgjørelse om å publisere resultatene kom etter «endeløse runder med fagfellevurdering». Men versjonen av artikkelen i databasen ScienceDirect indikerer at The Lancet «hurtigpubliserte» den. Ifølge nåværende Lancet-retningslinjer innebærer en hurtigpublisering at artikkelen blir publisert innen fire uker etter at manuskriptet er mottatt.

Michael Sharpe, en av hovedforskerne i PACE, var også med i det australske radiointervjuet. På spørsmål fra programlederen anerkjente han at kun én av sju deltakere oppnådde en «behandlingseffekt av klinisk betydning» med gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi – et viktig poeng som ikke blir nevnt i Lancet-artikkelen.

«Hva denne studien ikke kan svare på, er hvor mye bedre disse behandlingene er sammenlignet med ikke å få noe særlig behandling i det hele tatt,» sa Sharpe i noe som kan ha vært et svakt øyeblikk, siden de britiske myndighetene hadde brukt 60 millioner kroner på PACE-studien for å finne ut nettopp det. Sharpes uttalelse så også ut til å være i strid med den rekken av nyhetsartikler om at pasienter var «blitt friske» og var «tilbake til normalen» som fulgte etter studien ble publisert.

***

PACE-forfatterne sto på sitt i en korrespondanse som ble publisert tre måneder etter offentliggjøringen. Som svar på bekymringene knyttet til endringer i protokollen, skrev de at endringene «ble gjort for å bedre rekrutteringen eller tolkningen», og de «ble godkjent av kontrollkomitéen, ble i fulle trekk rapportert i vår artikkel, og det ble gjort før vi ble kjent med resultatdataene for å unngå å bli påvirket». De nevnte ikke om de, siden det var en ublindet studie, allerede hadde en følelse av hva resultatene ville være før de fikk tilgang til resultatdataene. De forklarte heller ikke hvorfor de ikke gjennomførte sensitivitetsanalyser for å måle hva slags effekt endringene i protokollen hadde på resultatene.

De forsvarte sitt post-hoc «normalområde» for utmattelse og fysisk funksjon med at de hadde blitt beregnet gjennom den «konvensjonelle» statistiske formelen med gjennomsnittet pluss/minus et standardavvik. Som i Lancet-artikkelen verken nevnte eller forklarte de den uvanlige overlappingen mellom kriteriet for å blir regnet som syk nok til å være med i studien og resultatkriteriet for å bli regnet som innenfor «normalområdet». De forklarte heller ikke hvorfor de brukte den «konvensjonelle» metoden for å beregne normalområdet, når de to befolkningsbaserte datakildene deres ikke hadde en normaldistribusjon. Et problem Peter White selv hadde pekt på i en studie fra 2007.

Forskerne klargjorde at Lancet-artikkelen ikke hadde tatt for seg hvor mange som var «blitt friske» (recovery). De lovet å komme tilbake til dette i en senere artikkel. Men de forklarte ikke hvorfor Chalder på pressekonferansen hadde uttalt at pasientene kom seg «tilbake til normalen».

De forklarte heller ikke hvorfor de ikke hadde protestert mot påstanden i den ledsagende kommentarartikkelen om at 30 prosent av deltakerne i behandlingsgruppene «ble friske» basert på «strenge kriterier». Kommentaren ble skrevet av deres kollegaer og ble diskutert med dem før publisering. Særlig tatt i betraktning at de «strenge kriteriene» tillot at pasientene kunne bli sykere gjennom studien, men allikevel bli regnet som å ha «blitt friske» til slutt. De forklarte heller ikke hvorfor de ikke hadde kommet med noen offisiell uttalelse i etterkant i et forsøk på å korrigere den tilsynelatende uriktige nyhetsdekningen om at pasienter som fikk gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi hadde «blitt friske» og kommet seg «tilbake til normalen».

Forfatterne innrømmet én feil. De hadde skrevet at beregningsgrunnlaget for «normalområdet» for fysisk funksjon var personer i «arbeidsdyktig alder». Men sannheten var at beregningsgrunnlaget var en «voksen» befolkning. Til forskjell fra personer i «arbeidsdyktig alder», inneholder en «voksen» befolkning også eldre mennesker, og denne befolkningen har derfor dårligere helse. Hvis PACE-deltakernes score på fysisk funksjon i SF-36 skulle vært sammenlignet med «normalområdet» for personer i arbeidsdyktig alder, ville prosentandelen i PACE som endte opp innenfor «normalområdet» vært enda lavere enn det de rapporterte.
Men The Lancet tok ikke inn noen korrigering i selve artikkelen, noe som gjør at lesere ikke blir gjort oppmerksomme på at den inneholdt – og fortsatt inneholder – en faktisk feil knyttet til et primært utfallsmål som får resultatene til å framstå bedre enn de faktisk er. (Ifølge retningslinjene i Lancet skal «enhver betydelig feil» og «enhver tallfeil i resultatene, eller enhver faktisk feil i tolkningen av resultatene» rettes opp).

***

En artikkel i PLoS One i 2012 handlet om økonomiske aspekter ved sykdommen og inneholdt resultater fra noen av de objektive utfallsmålene. Hvis syke personer ble så bra at de bedret arbeidsevnen, kunne man forvente en nedgang i trygdeytelser til de deltakerne som hadde fått behandling. Men istedenfor en nedgang i ytelser, var det ifølge artikkelen en moderat gjennomsnittlig økning i trygdeytelser for alle gruppene i studien. Det var heller ingen forskjeller mellom gruppene når det kom til dager de var borte fra jobben.

Forskerne ga ikke data om lønnsinntekter slik de hadde lovet. De hadde ennå heller ikke offentliggjort resultatene fra step-testen som de i protokollen hadde beskrevet som et mål på fysisk form.

Artikkelen i PLoS One argumenterte for at gradert trening og kognitiv atferdsterapi var de mest kostnadseffektive behandlingene ut fra et samfunnsperspektiv. Den konklusjonen kom de fram til gjennom å sette en verdi på såkalt «uformell» pleie – det vil si ubetalt pleie fra familie og venner som et alternativ til hjemmehjelp. Den planlagte statistiske analysen fra protokollen (godkjent i 2010, men ikke publisert før i 2013) inkluderte i tillegg to lavkostnadsalternativer. Den første satte en verdi på uformell pleie ut fra minimumslønn, mens den andre satte verdien ut fra null lønn.

Artikkelen i PLoS One viste ikke resultatene fra disse alternativene. Isteden ble det påpekt at «sensitivitetsanalyser avdekket at resultatene var robuste for alternative beregninger».

Folk som kommenterte på nettsidene til PLoS One, Tom Kindlon inkludert, angrep påstanden om at funnene ville være «robuste» i de alternative beregningene for uformell pleie. De pekte på at lavkostnadsalternativene faktisk ville redusere eller fullstendig eliminere de rapporterte fordelene ved kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi når det kom til kost-nytteverdi.

I en kommentar fra førsteforfatter av studien, Paul McCrone, innrømmet han at det var riktig. McCrone verken nevnte eller forklarte den åpenbart uriktige sensitivitetsanalysen han skrev om i artikkelen, hvor han fant at kost-nyttefordelene ved gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi var «robuste» uavhengig av hvordan det ble beregnet. Isteden argumenterte han for at det var urettferdige overfor de uformelle pleierne å bruke de to lavkostnadsalternativene ettersom familier fortjente å bli verdsatt mer for sitt arbeid.

«Vi mener at tiden familier bruker på å ta seg av personer med CFS/ME har en verdi, så å sette verdien til null er kontroversielt,» skrev McCrone. «Å anta at den også kun har verdien av minstelønn er også svært restriktivt».

I en påfølgende kommentar gikk Kindlon i rette med McCrone og pekte på at han fortsatt ikke hadde forklart artikkelens påstand om at sensitivitetsanalyser viste at funnene var «robuste» for alle alternative beregninger.

Kindlon viste også til at lavkostnadsalternativet var inkludert i PACE-forskernes egen statistikkplan.

«Husk at det var forskerne selv som valgte de alternative beregningene,» skrev Kindlon. «Hvis det nå er kontroversielt å sette null verdi på uformell pleie, så var dette like kontroversielt da de, før de så dataene, bestemte seg for å analysere dataene på denne måten. Det er liten vits i å publisere en statistisk plan, hvis resultater man ikke liker ikke blir formidlet og/eller slike funn blir uriktig framstilt».

***

I januar 2013 publiserte tidsskriftet Psychological Medicine de etterlengtede resultatene for å ha«blitt frisk» (recovery). I artikkelen la forskerne en betydelig begrensning på hvordan de bestemte hva som skulle regnes som å ha «blitt frisk». De definerte dette nå som kun å ha blitt frisk fra den siste sykdomsepisoden – en tilstand som vanligvis er kjent som «bedring» (engelsk: remission), ikke «blitt frisk». Definisjonen i protokollen inneholdt ikke en slik begrensning.

Fred Friedberg, en psykolog ved psykiatrisk divisjon ved Stony Brook University og ekspert på sykdommen, kritiserte PACE-forfatterne i en kommentar for en upresis bruk av begrepet «blitt frisk». «Deres konstruksjon…refererer kun til å ha blitt frisk fra den nåværende sykdomsepisoden, framfor å ha vært vedvarende frisk over lang tid,» skrev han og kollegaer i kommentaren. De bemerket at begrepet «bedring» var «mindre utsatt for feiltolkninger og overdrivelser».

Tom Kindlon er mer direkte. «Ingen tvang dem til å bruke begrepet «blitt frisk» i protokollen og i overskriften på artikkelen,» sier han. «Hvis de mente bedring, burde de ha sagt bedring». Ved lanseringen av Lancet-artikkelen snakket Chalder om å komme «tilbake til normalen» og ledsagerkommentaren kom med påstander om «blitt frisk» basert på «strenge kriterier». Kindlon trodde at PACE-gruppens tilnærming i formidlingen av resultatene igjen ville føre til uriktig nyhetsdekning hvor det ble fremstilt som at folk var «blitt friske».

PACE-forskerne hadde også slakket på alle protokollens fire kriterier for å bli regnet som «frisk» i den nye artikkelen. Men de nevnte ikke om noen kontrollkomité hadde godkjent de omfattende endringene i definisjonen av «blitt frisk». To av de fire reviderte kriteriene for «blitt frisk» var Lancet-artikkelens «normalområde» for utmattelse og fysisk funksjon. Heller ikke den nye artikkelen nevnte at dette «normalområdet» – nå gjenbrukt som grenseverdier for å ha «blitt frisk» – overlappet med kriteriene for å være alvorlig syk ved inngangen av studien. På den måten kunne deltakere allerede fra starten av studien ha et resultat som indikerte at de var «blitt friske».

De fire reviderte kriteriene for «blitt frisk» var:

* En score på 60 eller mer betydde «blitt frisk» på indikatoren fysisk funksjon. I protokollen var kravet en score på 85 eller mer. Ved starten av studien indikerte en score på 65 eller lavere at man var syk nok til å få være med i studien. Dette inngangskriteriet for dårlig helse på 65 indikerte bedre helse enn det nye «blitt frisk»-kriteriet på 60.

* En score på 18 eller mindre på en skala for utmattelse som gikk til 33 (på denne skalaen indikerer høyere score mer utmattelse). I protokollen var kravet en score på 3 eller mindre på en skala som gikk til 11, ut fra den opprinnelige måten å sette score på. På den reviderte skalaen ville det ved inngangen av studien være tilstrekkelig å score 12 eller mer for å være regnet som syk nok til å få være med i studien. Dette inngangskriteriet for dårlig helse på 12 indikerte bedre helse enn det nye «blitt frisk»-kriteriet på 18.

*En score på 1 («veldig mye bedre») eller 2 («mye bedre») på en skala til 7 på Clinical Global Impression Scale. I protokollen var kravet for å ha «blitt frisk» en score på 1. En score på 2 var ikke godt nok. Ifølge forskerne gjorde de denne endringen fordi «vi vurderte det slik at deltakere som rangerte helsen sin som «mye bedre» ga et uttrykk for at de var på vei til å bli friske». De viste ikke til noe forskning som rettferdiggjorde denne protokollendringen, og de forklarte heller ikke når og hvorfor de endret mening om hvordan dette måleverktøyet skulle tolkes.

* Det siste kravet i protokollen for å bli regnet som å ha «blitt frisk» var at man ikke tilfredsstilte noen av diagnosekriteriene i studien. Dette kravet var nå delt opp i færre og mer restriktive underkategorier. Hvis man tilfredsstilte de andre kravene slik de er listet opp over – og man i tillegg ikke tilfredsstilte Oxford-diagnosekriteriene – ble man nå regnet som å ha «blitt frisk i studien» (trial recovery). Dette uavhengig av om man fortsatt tilfredsstilte en av de to andre diagnosekriteriene i studien – CDC-kriteriene eller ME-kriteriene. De deltakerne som nådde protokollens strengere definisjon, at de ikke tilfredsstilte noen av de tre kriteriene, ble definert som å ha «blitt klinisk friske» (clinical recovery»). Forfatterne forklarte ikke når eller hvorfor de bestemte seg for å dele denne kategorien i to former for «blitt frisk».

Etter å ha slakket på en rekke av kravene i protokollens definisjon av å ha «blitt frisk», vektla de resultatene for den mindre restriktive kategorien «blitt frisk i studien» (trial recovery) i artikkelen, ikke for den mer restriktive kategorien «blitt klinisk friske» (clinical recovery). Forskerne fant at oddsen for å ha «blitt frisk i studien» var tre ganger så stor i gruppene som fikk kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi sammenlignet med gruppene som fikk pacing (APT) eller kun spesialistoppfølging. De skrev ikke om de hadde foretatt noen sensitivitetsanalyser for å undersøke om resultatene kunne være påvirket av alle endringene i definisjonen av «blitt frisk» sammenlignet med slik den sto i protokollen.

De anerkjente at andelen pasienter som var «blitt friske i studien» var lav, med 22 prosent i de to gruppene. De foreslo at man kanskje kunne øke andelen gjennom å gi flere behandlinger med kognitiv atferdsterapi eller gradert treningsterapi, eller å gi de to behandlingene sammen.

***

Som med den tidligere artikkelen i Lancet var det også ukritisk mediedekning av denne artikkelen. Og som Tom Kindlon hadde fryktet, var det ikke begrepet «bedring» som ble brukt i mediene. «De tok heller ikke for seg de dramatiske endringene fra protokollen for alle de fire kriteriene for å regnes som «blitt frisk»,» sier Kindlon. Artikkelen i Psychological Medicine ble, ikke uventet, kritisert av pasienter og pasientforeninger.

Folk som kommenterte studien på tidsskriftets nettside og på forskjellige nettforum kritiserte den reviderte definisjonen for «blitt frisk». Som for eksempel at «normalområdet» for målene på utmattelse og fysisk funksjon overlappet med kriteriene for å være syk nok til å få være med i studien. De stilte spørsmål ved hvorfor PACE-forskerne i det hele tatt brukte begrepet «blitt frisk», med tanke på at betydningen av «blitt frisk» nå var svært utvannet. De påpekte også at forskerne så bort fra de objektive resultatene på gå-testen på 6 minutter i sin vurdering av om deltakerne var blitt friske. Dataene på arbeidsførhet og trygdeytelser fra PLoS One-artikkelen tok de heller ikke med i vurderingen. Ingen av disse objektive målene støttet opp om påstandene om at deltakere var «blitt friske».

I et svar på kritikken forsvarte White og kollegaene bruken av begrepet «blitt frisk» gjennom å vise til at de tydelig hadde forklart hva begrepet betydde i artikkelen. «Vi var nøye med å gi en presis definisjon av å ha blitt frisk og å understreke at dette gjaldt kun for et gitt tidspunkt og kun for den siste sykdomsepisoden,» skrev de. Men de forklarte ikke hvorfor de, gitt en slik definisjon, ikke rett og slett brukte det vanlige begrepet «bedring», siden begrepet «blitt frisk» ville kunne føre til misforståelser rundt resultatene.

Heller ikke denne gangen svarte de på hvorfor kriteriene for å være syk nok til å være med i studien på målene utmattelse og fysisk funksjon, overlappet med kriteriene for å være innenfor «normalområdet» på de samme målene – noe som nå også ble brukt som grenseverdier for å ha «blitt frisk». De forklarte heller ikke hvorfor de, når de skulle regne ut «normalområdet», brukte den statistiske metoden som brukes på normaldistribuerte populasjoner, når de visste at populasjonen de hadde som utgangspunkt var skjevfordelt. I tillegg tilbakeviste de nå betydningen av de objektive utfallsmålene de selv hadde valgt i protokollen, blant annet gå-testen som de i protokollen hadde beskrevet som «et objektivt utfallsmål for fysisk kapasitet».

«Vi er uenige i at gå-testen på seks minutter er et bedre og mer «objektivt» mål på å ha blitt frisk i PACE-studien,» skrev de nå og viste til «praktiske begrensninger» i dataene.

For det første, forklarte forskerne, var det slik at de på grunn av deltakernes dårlige helse, ikke hadde oppmuntret dem verbalt under gå-testen slik man normalt sett skulle gjøre. For det andre, hadde over en fjerdedel av deltakerne ikke gjennomført noen ny gå-test etter behandlingen, en betydelig mangel de ikke ga noen forklaring på. (En mulig forklaring er at deltakerne var for syke til å gjennomføre testen, noe som i så fall ville innebære at resultatene ville vært betydelig dårligere hvis de hadde tatt med resultatene fra de manglende deltakerne).

Til slutt forklarte PACE-forskerne at de kun hadde en 10 meter lang korridor til å gjennomføre testen, ikke de 30 til 50 meterne som var standard praksis ved testen. De forklarte imidlertid ikke om det var slik at alle de seks studiesentrene rundt om i landet hadde dette problemet, eller om det gjaldt bare noen. «Det førte til at deltakerne hyppigere måtte stoppe og snu, noe som sinket dem og derfor gjør det vanskelig å sammenligne med resultatene i andre studier,» skrev forskerne.

Den forklaringen reiste imidlertid nye spørsmål. Forskerne begynte pasientundersøkelsene i 2005, inkludert gå-testen. I protokollen de publiserte to år senere i BMC Neurology nevnte de ikke slike sammenligningsproblemer med et eneste ord. Isteden beskrev de gå-testen som et objektivt mål på fysisk kapasitet. Protokollen var skrevet før studien begynte, men i en kommentar på nettsidene til BMC Neurology i 2008, bekreftet de i et svar til en pasientkommentar at gå-testen på seks minutter var en av «flere objektive utfallsmål».

I korrespondansen i Psychological Medicine forklarte ikke White og kollegaene om de hadde oppdaget sammenligningsproblemene for gå-testen, da de publiserte protokollen i 2007. Heller ikke om de kjente til dette i 2008, da de publiserte kommentaren i BMC Neurology. De forklarte heller ikke hvorfor de i så fall ikke hadde oppdaget det på daværende tidspunkt.

I korrespondansen forkastet de også betydningen av utfallsmålene for arbeidsførhet og trygdeytelser, noe de i protokollen hadde beskrevet som «enda en form for mer objektive mål for funksjon». «Å bli frisk fra sykdom handler om helse, ikke økonomi, og det er en rekke arbeidsfolk som føler seg dårlige, mens friske folk ikke nødvendigvis jobber,» skrev de nå. «I tillegg kan det være at 6 måneder etter behandlingsslutt er for tidlig til å kunne se effekter på trygdeytelser eller arbeidsførhet. Vi er derfor uenige…om at slike utfallsmål er en nyttig del av målet på å ha blitt frisk i PACE-studien».

Som konklusjon i svaret i Psychological Medicine skrev de at kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi «som en rutinepraksis nå bør tilbys alle dem som kan ha nytte av det».

***

Hver eneste publiserte artikkel genererte nye spørsmål. Pasienter og pasientforkjempere sendte inn en rekke innsynskrav til Queen Mary University of London for å få tilgang til PACE-relaterte dokumenter og data. Queen Mary University var Whites arbeidsgiver og skulle derfor administrere slike forespørsler.

Pasientene ville vite hvor mange PACE-deltakere som var «blitt friske» ifølge de mye strengere kriteriene i protokollen fra 2007. Hvor mange av deltakerne var allerede «innenfor normalområdet» på utmattelse og fysisk funksjon i det de begynte på studien? Når nøyaktig avgjorde forskerne å gjøre endringer i utfallsmålene fra protokollen, hvilke kontrollkomitéer godkjente endringene og hvorfor?

Noen innsynskrav ble innfridd. Et av dem avdekket at 85 deltakere – 13 prosent av det totale antallet – allerede scoret som «blitt friske» eller «var innenfor normalområdet» på utmattelse eller fysisk funksjon når de samtidig ble tatt inn i studien som tilstrekkelig syke for å få være med. (Nesten alle av disse, 78 deltakere, hadde en slik score for kun fysisk funksjon, fire hadde en slik score for kun utmattelse, og tre deltakere hadde en «blitt frisk»-score for begge målene).

Men mange av innsynskravene ble avvist. Anna Sheridan, en pasient med en doktorgrad i fysikk, ba i fjor om innsyn i hvordan de pasientene forskerne hadde vurdert som «friske» faktisk hadde gjort det på gå-testen på seks minutter. Queen Mary University avviste innsynskravet med begrunnelsen at det var sendt «kun for å plage mottakeren» (OBS: det engelske ordet er «vexatious», og jeg tar gjerne imot en bedre oversettelse).

Sheridan klagde på avgjørelsen. «Som forsker ønsker jeg å forstå den fulle rekkevidden av forskningen,» skrev hun. «Som pasient har det stor betydning hvilken avstand jeg vil være i stand til å gå…når jeg skal ta en avgjørelse om jeg vil forsøke behandlinger som CBT og GET. Det er vel ikke urimelig å ville vite hvor langt de friske pasientene etter behandling nå er i stand til å gå?».

Universitetet vurderte klagen og informerte Sheridan om at innsynskravet nok allikevel ikke var «kun til plage». Men innsynskravet ble avvist igjen, skrev universitetet, fordi ressursene de ville måtte sette inn for å finne informasjonen «ville overstige grensen for hva som regnes som passende» ifølge loven. Sheridan klagde avgjørelsen videre i systemet, til U.K. Information Commissioner’s Office, men ble avvist også der.

The Information Commissioner’s Office avviste også klagen til en som hadde bedt om innsyn i møtereferatene til kontrollkomitéene i PACE. Ønsket var å vite når og hvorfor utfallsmålene ble endret. Søkeren klagde avgjørelsen enda et hakk videre i systemet, til First-Tier Tribunal. Dette panelet – en dommer og to lekmenn – avviste klagen og mente det var «klinkende klart» at å gi innsyn i møtereferatene ville true den akademiske friheten og sette framtidig forskning på spill.

Panelet forsvarte de omfattende endringene i protokollen som «vanlig i de fleste kliniske studier» og mente at forskerne «ikke trikset med resultatene eller undergravde integriteten i funnene». Panelet framstilte de mange innsynskravene som å være en del av en mobbekampanje mot forskerne, og de viste sympati overfor den store tidsbyrden dette la på White. I sin konklusjon skrev panelet at de «ikke var i tvil om at sett i den rette konteksten, burde dette innsynskravet være ansett som kun til plage – ikke som et oppriktig ønske om informasjon – dets hensikt var i første rekke polemisk.»

Til dags dato har PACE-forskerne avvist innsynskrav om rådata fra studien slik at det kan gjøres uavhengige analyser. Pasienter og andre kritikere mener forskerne har en særlig forpliktelse til å frigjøre slike data ettersom studien ble gjennomført med offentlige midler.

I tiden etter Lancet-artikkelen har mye av mediedekningen av PACE-forskerne og deres kollegaer handlet om det som The Guardian har kalt en «kampanje av utskjelling og vold». Noe som visstnok skal være satt i gang av «militante…ansett som like farlige og kompromissløse som ekstreme dyrevernsaktivister». I en nyhetsartikkel i British Medical Journal portretterte White kritikerne som hyklere. «Paradokset er at aktivistene ønsker mer forskning på CFS, men hvis de ikke liker forskningen, setter de i gang kampanjer for å stoppe den,» sa han til tidsskriftet. Selv om nyhetsdekningen også har gjentatt PACE-forskernes påstander om behandlingssuksess og «friske» pasienter, har ingen av dem gått i dybden på studien og undersøkt om pasientenes innsigelser mot studien faktisk er relevante.

Tom Kindlon har hørt de samme argumentene om pasientaktivistene igjen og igjen. Han sier det blir brukt for å få oppmerksomheten bort fra manglene i PACE-studien. «De sier at aktivistene er ustabile, at de er ulogiske og at de er urettferdige eller har fordommer mot psykiatri. Det gjør det lett å avfeie dem,» sier Kindlon.

Han sier at det pasientene ikke liker, ikke handler om psykiatri eller psykiatere, men det å bli fortalt at den alvorlige biologiske sykdommen de lider av må ha en behandling som baserer seg på en hypotese om at pasientene har vrangforestillinger om sykdommen.

***

I januar i år publiserte PACE-forskerne en artikkel i The Lancet Psychiatry om hva som påvirker bedring. Ikke overraskende fant de at å dempe pasientenes antatte frykt for aktivitet var hovedmekanismen bak hvordan behandlingene kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi så ut til å virke. Nyhetsdekningen rundt funnene antydet at ME/CFS-pasienter kunne bli bedre bare de klarte å kvitte seg med sin egen frykt for aktivitet.

Noe som ikke ble nevnt i mediedekningen var en ørliten graf gjemt bort på side 13 sammen med en rekke andre grafer. Den viste resultatene fra step-testen, testen som var beskrevet i protokollen som et mål for fysisk form. Den lille grafen indikerte at de to gruppene som hadde fått behandlingene ikke gjorde det noe bedre på step-testen enn de andre deltakerne. Det så faktisk ut som at deltakerne i de to andre gruppene kanskje hadde bedre resultater. Artikkelen inneholdt uansett ikke dataene grafen baserte seg på, og selve grafen var for liten til å kunne hente ut brukbare data.

Etter denne artikkelen ble publisert rettet en pasient et nytt innsynskrav for å få de faktiske dataene som ble brukt i grafen for step-testen. Queen Marry University avviste kravet som å være sendt «kun for å plage mottakeren».

Når nå grafen for step-testen var ute, så man at ingen av de «objektive» utfallsmålene i studien – med unntak av dataene for lønn som ennå ikke er offentliggjort – støttet opp om påstandene om vellykket behandling og at deltakere var «blitt friske» fra de to behandlingsmetodene. Artikkelen i Lancet Pscyhiatry nevnte ikke denne mangelen, at ingen av studiens objektive utfallsmål ga noe støtte til de subjektive utfallsmålene som ble rapportert.

Siden Lancet-artikkelen i 2011 har det skjedd utvikling på forskningsfronten som har ført til mer oppmerksomhet i retning av biomedisinske faktorer i sykdommen. To uavhengige faggrupper fra National Institutes of Health og fra Institute of Medicine har levert sine rapporter, forskning fra Columbia University har rapportert om avvik i immunsystemet, nye studier fra Norge om bruk av et immundempende medikament som professor Jonathan Edwards en gang var pioner for innen leddgikt, og en stadig økende mengde studier som dokumenterer pasientenes unormale reaksjon på aktivitet.

I Storbritannia har det britiske forskningsrådet gjort et lite skifte og har bevilget noe penger til biomedisinsk forskning. Men PACE-tankegangen fortsetter å dominere når det kommer til behandling av sykdommen i det offentlige helsevesenet. For to år siden lanserte de splittede miljøene et forskningssamarbeid – The CFS/ME Research Collaborative. Det er en paraplyorganisasjon som omfatter et stort spenn av meninger om sykdommen. På et to dagers møte i Bristol i september 2014, ble det presentert en rekke spennende biomedisinske forskningsprosjekter. Peter Whites foredrag, «PACE: A Trial and Tribulations», fokuserte på hvordan misfornøyde pasienter hadde reagert på studien.

Ifølge konferansereferatet viste White til pasientmiljøets «kampanje mot PACE-studien» for å forklare forsinkelsene de hadde hatt med å rekruttere deltakere til studien. Noe som tvang forskerne til å søke om mer tid og penger for å få fullført. Han fortalte om innsynskrav som kun var for «å plage mottakeren». Han sa at han så langt hadde mottatt 168 innsynskrav . (Han mottok blant annet et innsynskrav som spurte om hvor mange innsynskrav han hadde mottatt). Denne formen for pasientaktivitet «ødelegger» for forskningen, ifølge White.

Jonathan Edwards, en ekspert på leddgikt som nå jobber med ME/CFS, rapporterte fra konferansen for et populært nettforum for pasienter. «Jeg kan bare beskrive dr. Whites presentasjon som malplassert,» skrev han. Edwards viste til at White, etter raskt å ha forklart funnene fra studien, «brukte resten av foredraget på å snakke om hvor urimelig det var at pasientene ikke bare aksepterte funnene med takknemlighet, noe som indikerte at dette var et angrep på vitenskapen…»

«Jeg synes det var uheldig at dr. White antydet at folk var urimelige i sin tolkning av PACE-studien,» konkluderte Edwards. «Det så imidlertid ikke ut som noen så ut til å bli særlig fornærmet på grunn av det».

 

5 kommentarer

Filed under Uncategorized

Er det noe alvorlig galt med den største behandlingsstudien for ME noensinne? – DEL 1

«The Pace investigators exploited ambiguities in the design and execution of their trial with self-congratulatory, confirmatory bias.»
Professor i helsepsykologi, James Coyne.

For første gang har jeg bestemt meg for å publisere en gjesteartikkel her på siden. Den er svært lang. Den er også temmelig teknisk. Og på toppen av det hele har jeg oversatt den fra engelsk, noe som ikke var noen enkel oppgave tatt i betraktning at artikkelen er full av forskningsmetodiske detaljer. Dere er herved advart.

Denne artikkelen ble først publisert på bloggen virology.ws. Det er en populær medisinsk blogg redigert av forskeren og professoren ved Columbia University i New York City, Vincent Racaniello. Men det er ikke Racaniello selv som har skrevet artikkelen. Den er skrevet av den amerikanske journalisten David Tuller. Han jobber nå ved University of California som koordinator for et masterprogram i helsepolitikk og journalistikk. Han har tidligere skrevet for noen av verdens fremste aviser som The New York Times og San Francisco Chronicle.

I denne omfattende artikkelen på over 16.000 ord, tar Tuller for seg en omstridt studie på ME/CFS-feltet – PACE-studien. Jeg tok kontakt med Tuller etter å ha lest hele artikkelen og spurte om tillatelse til å oversette den og publisere den på min blogg, noe han ga tillatelse til.

Så, hvorfor mener jeg denne artikkelen er så viktig at den bør gjøres tilgjengelig også på norsk?

PACE-studien er den største behandlingsstudien som er gjennomført på ME/CFS-feltet. Den tar for seg to omstridte behandlingsformer – kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi – som i stor grad blir trukket fram i debatten om ME/CFS. Også i Norge er PACE-studien blitt trukket fram gjentatte ganger som et viktig grunnlag for anbefalinger om behandling. Den har også blitt referert til som et argument for at mange ME/CFS-pasienter blir friske gjennom holdnings- og atferdsendringer. Noen ser riktignok ut til å bli friske fra ME/CFS, men det kan også skje uten noen form for behandling. Og at dette gjelder «mange» i form av en stor andel av pasientene, er det ikke grunnlag for å si ut fra forskningslitteraturen.

Jeg har tidligere skrevet debattinnlegg i Dagens Medisin hvor jeg argumenterer for at disse behandlingsformene blir oversolgt av en rekke fagpersoner. Det innlegget kan leses her: Kognitiv svikt i ME-debatten. Det kan se ut som forskerne bak PACE-studien også i stor grad har oversolgt sine resultater. De har heller ikke gjort en innsats for å korrigere åpenbart misvisende medieoppslag som et resultat av deres formidling av resultatene.

David Tullers artikkel retter et kritisk blikk på metodene i PACE-studien. Kritikk og debatt er helt avgjørende for at vitenskapen skal gå framover. PACE-studien har hatt og har stor definisjonsmakt innenfor ME-feltet. Jo større definisjonsmakt, dess større bør åpenheten være – for det er selve grunnlaget for en kritisk diskusjon. Tullers artikkel bidrar til åpenhet og debatt.

Jeg vet at mange lesere vil falle fra ganske tidlig i denne omfattende teksten. Det er lov. Ikke ha dårlig samvittighet for det. Jeg publiserer den først og fremst fordi jeg vil at artikkelen skal være tilgjengelig på norsk, slik at flere kanskje tar seg strevet med å lese den. Ikke minst for også å gjøre den lettere tilgjengelig for flere norske fagpersoner som jeg vet er innom denne bloggen.

Jeg er heller ikke utdannet oversetter. Derfor yter min oversettelse helt sikkert ikke rettferdighet overfor David Tullers opprinnelige engelske tekst. Det kan selvsagt også være at jeg har oversatt noe galt i teksten. Jeg setter stor pris på om lesere gjør meg oppmerksom på feil, så jeg kan få rettet det opp. Enkelte steder hvor jeg har vært usikker har jeg skrevet det engelske ordet i parentes, eller brukt det engelske ordet framfor å oversette. Alle feil og mangler som har skjedd i oversettelsen er helt og holdent min feil.

Etter publisering har Tullers artikkel fått stor oppmerksomhet, blant annet i artikler i Science Magazine og The Guardian. Professor i helsepsykologi, James Coyne, har etter å ha lest Tullers artikkel fulgt opp kritikken av PACE-studien. Coyne er av Web of Science blitt regnet som en av «the most impactful psychologists and psychiatrists in the world».

Forskerne bak PACE har publisert et tilsvar til Tullers artikkel på virology.ws som du kan lese her.

David Tuller har deretter svart forskerne her.

Nylig sendte seks renommerte professorer som er sitert i artikkelen et brev til The Lancet, tidsskriftet som publiserte PACE-studien, og ba om en uavhengig gjennomgang av studien på grunn av metodeproblemene avdekket i Tullers artikkel.

Jeg publiserer artikkelen i tre deler, slik Tuller selv gjorde på virology.ws. Her er Del 2 og Del 3. Her finner du de originale artiklene, hvis du foretrekker å lese på engelsk: Del 1  –  Del 2  –  Del 3

Note: I artikkelen brukes både ME, CFS, ME/CFS og kronisk utmattelsessyndrom som navn på sykdommen. 

God lesing! Og tusen takk til David Tuller som tillot at artikkelen ble oversatt og publisert her.

***************************

PRØVING OG FEILING: Problemet med ME/CFS-studien PACE

(Originalteksten finner du her: TRIAL BY ERROR: The Troubling Case of the PACE Chronic Fatigue Syndrome Study)

Skrevet av David Tuller, journalist og koordinator for masterprogrammet i helsepolitikk og journalistikk ved University of California, Berkeley.

For noen få år siden fikk jeg lov av Dr. Racaniello til å bruke hans blogg til å publisere en lang artikkel om langvarig inkompetanse hos det amerikanske CDCs oppfølging av den alvorlige lidelsen organisasjonen selv hadde gitt det misvisende navnet «kronisk utmattelsessyndrom». Nå vender jeg tilbake med en enda lengre artikkel om den kontroversielle og svært innflytelsesrike britiske forskningsstudien PACE. Studien kostet rundt 60 millioner kroner, ble finansiert av britiske myndigheter, og viste angivelig at pasienter kunne «bli friske» fra lidelsen gjennom behandling med to ikke-medikamentelle rehabiliteringsmetoder: gradert treningsterapi, som innebærer en gradvis økning i aktivitet, og en spesialisert form for kognitiv atferdsterapi. Hovedforskerne bak studien, en etablert gruppe britiske fagpersoner innen mental helse, publiserte de første resultatene i The Lancet i 2011. Flere resultater ble senere publisert i andre vitenskapelige artikler.

Mye av det jeg skriver i denne artikkelen vil ikke være nytt for pasientmiljøet som har produsert en omfattende mengde kritiske kommentarer til studien på internett. Jeg kunne ikke ha skrevet denne artikkelen uten å dra nytte av disse undersøkelsene, og gjennom hjelp fra noen få kilder med kompetanse i statistikk som har veiledet meg gjennom kompliserte resultater. Jeg står også i takknemlighetsgjeld til kollegaer og venner innen både helsepolitikk og journalistikk som kom med verdifulle innspill og råd etter å ha lest tidligere utkast av artikkelen. I dag kommer den første halvdelen av artikkelen, den andre halvdelen vil bli publisert i to deler, i morgen og dagen etter. Jeg jobbet opprinnelig med denne saken sammen med Retraction Watch, men i sluttfasen ble vi ikke enige om retning og framgangsmåte for artikkelen.

Etter denne artikkelen ble publisert, har forskerne bak PACE-studien svart på artikkelen, og jeg har deretter svart på deres kritikk.

SAMMENDRAG AV ARTIKKELEN

Denne undersøkelsen av PACE-studien har avdekket flere store mangler:

* Studien inneholdt et paradoks av det bisarre slaget: da de påbegynte studien kunne deltakernes score på de to primære utfallsmålene fysisk funksjon og utmattelse både karakterisere dem som syke nok til å få delta i studien, men allikevel være ansett som «friske» på de samme utfallsmålene. Dette før de i det hele tatt hadde mottatt noen behandling. Det viste seg at 13 prosent av deltakerne i studien allerede ved starten av studien var ansett som «friske» på ett av disse to utfallsmålene. (jeg har oversatt «primary outcome» med primære utfallsmål – et utfallsmål er et målbart resultat forskerne bruker for å måle effekt av behandling).

* Midtveis i studien publiserte PACE-gruppa et nyhetsbrev for deltakerne som inneholdt entusiastiske sitater fra tidligere deltakere i studien om hvor mye «terapien» og «behandlingen» hadde hjulpet dem. Nyhetsbrevet inneholdt også en artikkel som informerte deltakerne om at de to behandlingene som ble testet i studien, gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi, hadde blitt anbefalt som behandling av en komité nedsatt av de britiske myndighetene «basert på den beste tilgjengelige forskningen». Artikkelen i nyhetsbrevet nevnte ikke at en av nøkkelpersonene bak PACE-studien også hadde sittet i komitéen som anbefalte behandlingene som skulle testes i PACE-studien.

* PACE-forskerne endret på alle de primære utfallsmålene for å måle fysisk funksjon og utmattelse som var fastsatt i protokollen for studien. Men de gjennomførte ikke nødvendige analyser for å vise at de reviderte metodene og funnene fra disse var robuste. For eksempel gjennom en sensitivitetsanalyse (sensitivity analyses). Forskerne slakket også på alle de fire kriteriene i protokollens definisjon av «å ha blitt frisk» (recovered). Pasienter har bedt om innsyn i resultatene for «bli frisk»-definisjonen slik den er beskrevet i studieprotokollen, men forskerne har avvist slike innsynskrav med begrunnelsen at de kun er sendt «for å plage mottakeren» (OBS: det engelske ordet er «vexatious», og jeg tar gjerne imot en bedre oversettelse).

* PACE-forskernes påstand om vellykket behandling og «friske» pasienter var kun basert på pasientenes selvrapporterte utfallsmål fra spørreskjemaer. Alle objektive utfallsmål i studien – en gå-test, en step-test, og data om arbeidsførhet og mottak av trygdeytelser – ga ingen støtte til påstanden om at behandlingen var vellykket. I etterkant har PACE-forskerne avfeid de objektive utfallsmålene de selv definerte som ikke-objektive, irrelevante eller ikke til å stole på.

* Angående samtykkeerklæringene fra pasientene, brøt PACE-forskerne sin egen protokoll som inneholdt en eksplisitt erklæring om å informere deltakerne om enhver mulig interessekonflikt hos forskerne. Hovedforskerne har i lengre tid hatt bindinger til forsikringsindustrien gjennom konsulentoppdrag hvor de i årevis har gitt råd om at kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi kunne få pasienter tilbake i arbeid. Allikevel fortalt de ikke deltakere om bindingene til forsikringsindustrien, og denne informasjonen ble ikke inkludert i samtykkeskjemaene. Forskerne informerte om dette under punktet «interessekonflikter» da de publiserte sine studier.

Renommerte forskere som har gått gjennom studien sier den en er full av metodeproblemer som umulig kan forsvares. Her er noen av deres kommentarer:

Dr. Bruce Levin, Columbia University: «Å gi deltakerne informasjon om at behandlingene som testes har blitt anbefalt av en myndighetskomité basert på «den beste tilgjengelige forskningen», slår meg som toppen av amatørmessig klinisk forskning.»

Dr. Ronald Davis, Stanford University: «Jeg er sjokkert over at The Lancet publiserte studien…PACE-studien har så mange mangler, og det er så mange spørsmål knyttet til den, at jeg ikke kan skjønne hvordan den kom gjennom noen form for fagfellevurdering.»

Dr. Arthur Reingold, University of California, Berkeley: «Slik det ser ut, ville det absolutt vært på sin plass med en uavhengig gjennomgang av studien gjennomført av eksperter som ikke var involvert i studien.

Dr. Jonathan Edwards, University College London: «For meg er dette helt umulig å tolke….Alle problemene med studien er svært bekymringsfulle, noe som gjør det mer eller mindre umulig å vurdere den kliniske betydningen av funnene.»

Dr. Leonard Jason, DePaul University: «PACE-forfatterne burde ha gjort noe med åpenbare metodiske problemer som kan så tvil om kredibiliteten til forskningen, slik som å ha overlappende kriterier som gjør at man kan bli regnet som frisk, men samtidig bli regnet som syk nok til å være med i studien.»

***

DEL 1

PACE-studien: Opptakten

På en pressekonferanse i London, 17. februar 2011, avslørte psykiater Michael Sharpe og atferdspsykolog Trudie Chalder, resultatene fra en kontroversiell klinisk studie av over 600 personer diagnostisert med kronisk utmattelsessyndrom (CFS). Funnene ble publisert i The Lancet. Som med mange ting knyttet til denne sykdommen, var det forventet at nyhetene ville skape røre.

Studien, kjent som PACE-studien, var den største behandlingsstudien noensinne på CFS-feltet. Forfatterne var tilknyttet en prominent gruppe britiske fagpersoner innen psykisk helse som lenge hadde argumentert for at de alvorlige symptomene var forårsaket av kraftig nedsatt fysisk form (deconditioning). De aksepterte at mange fikk lidelsen utløst av en akutt virusinfeksjon eller annen sykdom. De mente imidlertid at lidelsen ble vedlikeholdt av pasientenes «uhensiktsmessige» og «dysfunksjonelle» oppfatning av at de led av en organisk sykdom – og oppfatningen av at anstrengelser gjorde dem sykere. Ifølge disse ekspertenes teori, ville pasientenes avgjørelse om å hvile i lange perioder føre til svekkede muskler og andre negative fysiologiske mekanismer, noe som igjen førte til enda mer utmattelse og andre symptomer. Dette ville så bli en selvforsterkende sirkel.

Det er anslått at fra 1 til 2,5 millioner amerikanere, en kvart million briter, og et ukjent antall andre over hele verden lider av CFS. Sykdommen fører ofte til at pasientene er for syke til å jobbe, gå på skole eller å ta seg av sine egne barn. En betydelig gruppe pasienter blir så syke at de ikke er i stand til å komme seg ut av huset på måneder og år. Det har store økonomiske konsekvenser for samfunnet og koster milliarder av kroner hvert eneste år gjennom helsetjenester og tapt produktivitet. Men hva som forårsaker lidelsen, og hva som kan gjøres med den, har vært gjenstand for voldsom diskusjon i flere tiår.

Pasienter og mange ledende forskere mener sykdommen er forårsaket av patologiske sykdomsprosesser, ikke fysisk forfall. Studier har vist immunologiske og nevrologiske feilfunksjoner hos pasientene, og mange forskere fra myndigheter og akademia sier at det overordnede målet må være å finne de biologiske årsaksmekanismene, diagnostiske tester og mulige medisiner. Noe av den siste tids forskning har skapt entusiasme. I februar rapporterte for eksempel et forskerteam fra Columbia University om distinkte mønstre i immunresponsen til pasienter i tidlig fase av sykdommen – et funn som muligens kan lede fram mot en biomarkør som vil kunne gjøre at man kan diagnostisere sykdommen med en test.

Britiske fagpersoner innen psykisk helse har på sin side fokusert på ikke-medikamentell rehabilitering med sikte på å bedre pasientenes fysiske kapasitet. De har ønsket å endre pasientenes oppfatninger rundt egen tilstand gjennom atferdspsykologiske metoder. PACE-studien ble satt i gang for å være en definitiv test av to behandlinger forskerne selv hadde vært pionerer for. Behandlingene skulle hjelpe pasientene å bli friske og komme tilbake i arbeid. I sin iver etter å redusere kostnadene til trygdeytelser til de syke, hadde britiske myndigheter bevilget fem millioner pund – rundt 60 millioner kroner – til forskningen.

På pressekonferansen hyllet Sharpe og Chalder de to behandlingene som effektive behandlinger for å reversere lidelsen. En av behandlingene var en gradvis økning i aktivitet kjent som gradert treningsterapi. Den andre var en spesialisert form for kognitiv atferdsterapi. Med bakgrunn i pasientenes svar på spørreskjemaer om utmattelse og fysisk funksjon, erklærte Chalder at sammenlignet med andre pasienter i studien, «var det dobbelt så mange av dem som fikk gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi som kom tilbake til normalen».

En gjestekommentar i The Lancet, hvor innholdet ble diskutert med PACE-forskerne i forkant, støttet opp under de positive nyhetene. I kommentaren sto det at rundt 30 prosent av pasientene som fikk de to behandlingene hadde «blitt friske». Overskrifter og artikler over hele verden flagget disse resultatene.

«Utmattede pasienter som kommer seg ut og trener har best sjanse for å bli friske, viser studie» skrev The Daily Mail. «Studie viser at psykoterapi letter kronisk utmattelsessyndrom» sa overskriften i The New York Times (jeg skrev den ledsagende artikkelen). Ifølge British Medical Journals artikkel om studien, var noen av PACE-deltakerne «kurert» for sykdommen.

***

Rundt 500 kilometer nordvest for pressekonferansen, i Castleknock, en forstad til Dublin, satt Tom Kindlon og leste Lancet-studien igjen og igjen og så på den entusiastiske nyhetsdekningen. Jo mer han leste, dess mer frustrert og sint ble han. Han så at forskerne la fram studien som en suksess i en av de fremste vitenskapelige tidsskriftene i verden, og mediene bet på.

«Artikkelen var ren hype for gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi», sier Kindlon i et intervju. «Det var en diger studie som fikk masse pressedekning, og de fikk en svært innflytelsesrik arena til å fremme sine synspunkter».

Kindlon har hatt sykdommen i mer enn to tiår. I 1993 førte helseproblemene til at han måtte droppe ut av matematikkstudiene ved Dublins prestisjefylte Trinity College. Siden den gang har han stort sett vært husbunden. Hans teft for statistikk hadde gjort han kjent blant pasientforkjemperne som en med en nyansert forståelse for forskningen.

Han delte lidenskapen med en liten gruppe pasienter med kunnskap om forskning som han hadde møtt via nettet. De var spesielt opptatt av PACE-studien som ble annonsert første gang i 2003. De visste at resultatene ville ha stor innflytelse på den offentlige helsepolitikken, holdningene i samfunnet og framtidig forskning – ikke bare i Storbritannia, men også i USA og andre steder.

Som andre i pasientmiljøet, mente de at forskningen på ME klart antydet en pågående biologisk sykdom, ikke fysiske symptomer forårsaket av fysisk forfall. De ble fornærmet av antydningene om at de ville bli friskere bare de endret sine oppfatninger om egen tilstand. Å tvinge seg selv til å være mer aktive ville ikke bare være unyttig, insisterte de, men det kunne også utløse et alvorlig og langvarig tilbakefall.

I de fire årene som har gått siden The Lancet publiserte PACE-studien, har Kindlon og flere andre ønsket en uavhengig gjennomgang av resultatene. De har produsert en rekke artikler på nett som har gått gjennom studiens metoder, sendt et titalls begjæringer med krav om innsyn i PACE-relaterte dokumenter og data, og publisert kritikk på nettsidene og i debattspaltene i kjente vitenskapelige tidsskrifter. Hvis de har rett i sine bekymringer, vil det sette store spørsmålstegn ved resultatene fra studien.

***

PACE-forskerne har på sin side publisert flere resultater fra studien. Blant annet en artikkel i PLoS One fra 2012 om kostnadseffektivitet, en artikkel i Psychological Medicine i 2013 om hvor mange som «ble friske» i studien og en artikkel om «mediation analysis» i The Lancet Psychiatry i januar i år. I sistnevnte skrev de at noe av det som førte til bedring var å minske pasientenes frykt for aktivitet.

Men arbeidet med artikkelen du leser nå – basert på flere titalls intervjuer og en gjennomgang av tusenvis av sider med dokumenter – har bekreftet at noe av den omfattende kritikken av studien er riktig. (De gjennomgåtte dokumentene inkluderte blant annet studieprotokollen, veilederen fra studien for de fire behandlingsgruppene, informasjonen og samtykkeerklæringene som ble gitt til deltakerne, referater fra kontrollkomitéer i studien, kritiske rapporter skrevet av pasientforkjempere, utskrifter av parlamentshøringer, og flere titalls fagfellevurderte studier. Noen av dokumentene var anskaffet av pasienter gjennom innsynsbegjæringer og enten offentliggjort på nett eller de ble gitt til meg.)

Blant funnene er:

* Studien inneholdt et paradoks av det bisarre slaget: deltakerne kunne på starten av studien ha en skår for fysisk funksjon og utmattelse som både anså dem som syke nok til å få være med i studien, men samtidig også vurderte dem å være «friske» på de samme målepunktene – før behandlingen i det hele tatt hadde begynt. Med andre ord, grenseverdiene for å bli regnet som «frisk» indikerte dårligere helse enn grenseverdiene som var påkrevd for å bli vurdert som svært syk ved begynnelsen av studien. Det betydde at enkelte deltakere kunne få en forverring av fysisk funksjon og utmattelse i løpet av studien, men like fullt bli regnet som å ha «blitt friske» ved studiens slutt. Data pasienter fikk fatt i gjennom en innsynsbegjæring indikerte at 13 prosent av pasientene allerede var «friske» på skåren for fysisk funksjon eller utmattelse, eller begge deler, ved inngangen til studien. Denne opplysningen er ikke nevnt i noen av artiklene forskerne har publisert. (I Lancet-studien fra 2011 ble ikke deltakere som nådde disse grenseverdiene oppgitt som å ha «blitt friske», men som å være «innenfor normalområdet». I artikkelen i Psychological Medicine i 2013 ble de samme grenseverdiene brukt som et av målene på å ha «blitt frisk».)

* Mens studien pågikk publiserte PACE-gruppen et nyhetsbrev for deltakerne som inneholdt oppglødde sitater fra tidligere studiedeltakere som fortalte hvordan «terapien» og «behandlingen» hadde bedret livene deres. En artikkel i det samme nyhetsbrevet rapporterte også at de ferske retningslinjene for sykdommen utgitt av britiske myndigheter anbefalte de to behandlingene som ble testet i studien, kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi, «basert på den beste tilgjengelige forskningen» (Artikkelen nevnte ikke at en nøkkelperson i PACE-gruppa også deltok i komitéen som anbefalte de to PACE-behandlingene). Vitnesbyrdene fra pasienter og artikkelen som fremmet de to behandlingsformene kunne påvirke tilbakemeldingene fra de rundt to hundre gjenværende deltakerne i studien, noe som tilsvarte rundt en tredjedel av det samlede antallet.

* Forskerne så bort fra alle kriteriene de hadde fastsatt i studieprotokollen for å undersøke de to primære utfallsmålene for utmattelse og fysisk funksjon. Isteden lagde de nye kriterier (i Lancet-artikkelen fra 2011). I tillegg slakket de på alle de fire kriteriene for å definere en deltaker som «frisk» (i artikkelen i Pscyhological Medicine i 2013). De rapporterte ikke å ha tatt nødvendige forholdsregler for å vurdere hvordan endringene kunne påvirke resultatene, for eksempel gjennom sensitivitetsanalyser. Denne type endringer fra protokollen stred mot etikken til BMC Neurology, tidsskriftet som publiserte PACE-protokollen i 2007. En redaktørkommentar i tilknytning til den publiserte protokollen oppfordret lesere til å gjennomgå de publiserte resultatene og kontakte forfatterne «for å forsikre om at de ikke fravek protokollen i løpet av studien». PACE-gruppen har mottatt innsynsbegjæringer med ønske om å få resultatene slik de ville vært ut fra kriteriene som var satt i protokollen. De er blitt avvist på grunnlag av at forskerne mener begjæringene er gjort «kun for å plage mottakeren» (OBS: det engelske ordet er «vexatious», og jeg tar gjerne imot en bedre oversettelse).

* Studiens to primære endepunkter var subjektive. Men i protokollen fra 2007 inkluderte forskerne også en rekke «objektive» sekundære endepunkter for å måle fysisk kapasitet, fysisk form og funksjon. Disse målene inkluderte en seks minutters gå-test, en step test, og data på arbeidsførhet, lønn og økonomiske ytelser. Resultatene fra disse støttet overhodet ikke opp om de subjektive målene forskerne mente at viste behandlingen var vellykket og  at deltakere var «blitt friske». I kommentarer i etterkant av studien sådde forfatterne tvil om relevansen, reliabiliteten og «objektiviteten» til de objektive endepunktene som de selv hadde valgt ut i protokollen.

* Da de hentet inn samtykke fra pasientene for deltakelse i studien, brøt forskerne internasjonale retningslinjer for forskningsetikk de hadde lovet å følge. En viktig del av Helsinki-deklarasjonen, som ble utviklet etter andre verdenskrig for å beskytte mennesker som deltar i forskning, krever at studiedeltakere blir «tilstrekkelig informert» om forskeres «mulige interessekonflikter» og «bindinger». Hovedforskerne bak PACE har i lang tid hatt bindinger til forsikringsindustrien i form av å ha vært konsulenter. De har i årevis rådført forsikringsbransjen om at kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi kan få pasienter bort fra forsikringsytelser og tilbake i arbeid. I artiklene publisert i The Lancet og andre tidsskrifter har PACE-forfatterne oppgitt bindingene til forsikringsbransjen, men allikevel informerte de ikke studiedeltakerne om dette. Av fire studiedeltakere jeg har intervjuet, har to sagt at denne informasjonen ville ha påvirket avgjørelsen om å delta. Èn trakk sitt samtykke i etterkant av studien og forbød forskerne å bruke hennes data.

***

I denne saken har jeg ikke intervjuet Chalder, Sharpe og Peter White, også en psykiater og en av hovedforskerne i PACE. Chalder og Sharpe svarte ikke på intervjuforespørsler via e-post forrige desember. Etter å ha rådført seg med sine kollegaer og sett på min tidligere dekning av denne sykdommen, svarte White via e-post at «jeg har konkludert med at det ikke vil ha noen verdi å ha en samtale for oss…Vi mener arbeidet vårt snakker for seg selv». Forrige uke sendte jeg en ny intervjuforespørsel til de tre forskerne, men heller ikke det førte til noe intervju.

(Jeg hadde en telefonsamtale med Chalder i januar i år som en del av mediekampanjen i forbindelse med artikkelen som ble publisert i Lancet Psychiatry samme måned. Ifølge det Chalder husker fra samtalen, hadde vi en omfattende samtale om flere av de sentrale bekymringene som er påpekt i denne artikkelen. Slik jeg husker det, avviste hun stort sett å snakke om bekymringer knyttet til Lancet-studien fra 2011, fordi hun hadde vanskelig for å huske detaljene fra studien.)

Richard Horton, redaktøren i The Lancet, er heller ikke intervjuet. Forrige desember ble en forespørsel om intervju via e-post avvist. En ny forespørsel via e-post om å få en kommentar ble sendt til Horton forrige uke, men ble ikke besvart.

***

Eksperter som har gjennomgått PACE-studien sier den er full av problemer.

«Jeg er sjokkert over at The Lancet publiserte den,» sier Ronald Davis, en kjent genetiker ved Stanford University og leder av det rådgivende styret til Open Medicine Foundation. Stiftelsen, hvor det vitenskapelige rådet også inkluderer tre nobelprisvinnere, støtter forskning på ME/CFS og er for øyeblikket opptatt av å finne en biomarkør for sykdommen.

«PACE-studien har så mange mangler, og det er så mange spørsmål knyttet til den, at jeg ikke kan skjønne hvordan den kom seg gjennom noen form for fagfellevurdering,» sier Davis, som ble involvert i feltet etter at sønnen hans ble alvorlig syk. «Kanskje plukket The Lancet ut fagfeller som allerede var enige med forfatterne og som skrøt av artikkelen, slik at tidsskriftet godtok det uten å sette seg inn i detaljene.»

Professor i psykologi ved DePaul University, Leonard Jason, er ekspert på sykdommen. I et intervju via e-post skriver han at de statistiske merkverdighetene i studien var vanskelig å ignorere. «PACE-forfatterne burde ha gjort noe med åpenbare metodiske problemer som kan så tvil om kredibiliteten til forskningen, slik som å ha overlappende kriterier som gjør at man kan bli regnet som frisk, men samtidig bli regnet som syk nok til å være med i studien,» skriver Jason, en forsker som nyter stor respekt blant andre forskere, helsemyndigheter og pasienter.

Jason, som selv fikk diagnosen tidlig på 1990-tallet, påpeker også at forskerne ikke bare kan ignorere egne forsikringer om at de vil følge spesifikke etiske retningslinjer. «Hvis du har lovet å oppgi interessekonflikter gjennom å love å følge en protokoll, kan du ikke bare bestemme deg for ikke å gjøre det,» skriver Jason.

Jonathan Edwards er professor emeritus i medisin fra University College London og var pioneren bak en ny behandlingsmetode for leddgikt gjennom en stor klinisk studie som ble publisert i New England Journal of Medicine i 2004. De siste par årene har han vært med på å organisere klinisk forskning på det samme medikamentet, rituximab, i ME/CFS, som deler flere symptomer med leddgikt og andre autoimmune sykdommer.
Da han leste Lancet-studien første gang, ble Edwards satt ut. Ikke bare støttet studien seg på subjektive målemetoder, men deltakerne og terapeutene visste alle hva slags behandling pasientene fikk. Dette er ulikt metoden i en dobbelt blindet studie. Denne ublindede forskningsmetoden innebar at PACE var særlig utsatt for at resultatene ble påvirket av deltakernes og terapeutenes meninger om behandlingen de fikk (det som kalles «bias»), forteller Edwards i et telefonintervju. Han legger til at pasientsitatene i nyhetsbrevet, og andre metodiske mangler, bare gjorde det verre.

«For meg er resultatene helt umulig å tolke,» sier Edwards, som i offentlige kommentarer har kalt PACE-resultatene «verdiløse». «Innenfor sirkelen som er involvert i dette forskningsfeltet, virker det som en gruppe sto klare til å synge med og være enige om at PACE var fortreffelig. Men alle problemene med studien er svært bekymringsfulle, noe som gjør det mer eller mindre umulig å vurdere den kliniske betydningen av funnene.»

Bruce Levin er professor i biostatistikk ved Columbia University og ekspert på design av kliniske studier. Han sier at endringer i primære endepunkter etter at protokollen er fastsatt, og som ikke er planlagt, kun bør bli gjort når det er absolutt nødvendig. Han mener slike endringer reiser spørsmål rundt tolkningen av resultatene. Han legger til at det uansett ikke er akseptabelt at endringene innebærer at grenseverdier for å regnes innenfor «normalområdet» og for å regnes som «frisk» overlapper med inklusjonskriteriene for studien.

«Jeg har aldri sett en studiedesign hvor inklusjonskriteriene for å regnes som syk, samtidig kvalifiserer enkelte pasienter til å ha hatt vellykket behandling,» sier Levin som har vært involvert i forskning på sykdommen, og som nå har gjennomgått PACE-studien. «Det setter spørsmålstegn ved diagnostiseringen av lidelsen, når pasientene allerede skårer som «friske» eller «innenfor normalområdet». Jeg ser det som nærmest utenkelig at en kontrollkomité for en studie ville godkjent denne type problem i protokollen, hvis de var klar over det.»

Levin sier også at å publisere et nyhetsbrev midtveis i studien med pasientsitater og positive nyheter om behandlingen som ble testet, gir legitime grunner til bekymring for at det vil påvirke de påfølgende pasientvurderingene. Særlig gjelder dette for en ublindet studie med subjektive endepunkter, slik som PACE.

«Det er høyst upassende å publisere noe som helst i løpet av en pågående studie,» sier Levin. «Å gi deltakerne informasjon om at behandlingene som testes har blitt anbefalt av en myndighetskomité basert på «den beste tilgjengelige forskningen», slår meg som toppen av amatørmessig klinisk forskning».

I det minste burde PACE-forskerne evaluert svarene fra før og etter nyhetsbrevet, for å vurdere om svarene ble påvirket, føyer Levin til.

***

Ferske rapporter fra amerikanske myndigheter har gitt ytterligere motstand mot tankegangen bak PACE. I juni anbefalte et panel nedsatt av det amerikanske folkehelseinstituttet (NIH) at forskere unngår å bruke en sentral del av metoden i PACE-studien – nemlig deres metode for å diagnostisere pasienter gjennom enkeltsymptomet utmattelse framfor å bruke mer detaljerte diagnosekriterier. Rapporten viste til at denne metoden kunne «hindre framskritt og være skadelig» fordi den plukker ut personer med en rekke utmattelsestilstander, noe som gjør det vanskelig å tolke forskningsfunn.

I februar offentliggjorde Institute of Medicine (IOM) en rapport initiert av en rekke helseinstanser som var basert på en omfattende forskningsgjennomgang. Rapporten beskrev lidelsen som en alvorlig, organisk sykdom, ikke en atferdslidelse karakterisert av «uhensiktsmessige tankemønstre» som førte til stillesittende atferd. Da to medlemmer av IOM-panelet diskuterte rapporten med Medscape, sådde de sterk tvil om det sentrale argumentet britiske fagfolk innen psykisk helse hadde ytret i årevis: at fysisk forfall alene vedlikeholder de alvorlige symptomene.

Ellen Wright Clayton, lederen av panelet og professor i pediatri og jus ved Vanderbilt University, sa at fysisk forfall umulig kunne forklare rekkevidden og alvorligheten av pasientenes symptomer. «Konsekvensene er langt større enn hva man ville sett som et resultat av dårlig fysisk form,» fortalte hun til Medscape. Peter Rowe, en pediater ved sykehuset Johns Hopkins og ekspert på sykdommen, kalte en slik hypotese for «mangelfull» og «uholdbar».

PACE-forskerne har i sterke ordelag forsvart egen forskning og sier at pasienter og pasientforkjempere har trakassert og bakvasket dem i årevis uten grunn. I 2011 rapporterte The Guardian at Sharpe hadde blitt forfulgt av en kvinne med kniv på et av sine foredrag. En 2013-artikkel i The Sunday Times skrev at psykiater Simon Wessely, en kollega og rådgiver for PACE-forfatterne, hadde mottatt dødstrusler, og at «en person ringte han og truet med å kastrere han».

Det er ikke kjent at noen har blitt siktet for disse tilfellene eller andre tilfeller av rapporterte trusler eller trakassering.

***

Bakgrunnen for PACE-studien

Tom Kindlon, en kraftig kar på 180 centimeter, klarer bare å stå oppreist i et halvminutt før svimmelhet og balanseproblemer tvinger han til å sette seg. Han har et rundt ansikt, briller, et inviterende smil og skjeggstubber. Skarpt lys i øynene gjør vondt, og han bruker derfor en cap for å skjerme seg.

Kindlon er 43 år og bor fortsatt med foreldrene i toetasjes huset hvor han vokste opp. Moren Vera tar seg av han. Han har tett kontakt med tre yngre søsken – Ali på 40 og tvillingene David og Deirdre på 35. De bor alle i nærheten og hjelper til når det trengs.

De siste 15 årene har Kindlon brukt den lille energien han har på det han ser som en livsoppgave: å analysere og kommentere forskningen på lidelsen. Han har publisert et tosifret antall fagfellevurderte brev i vitenskapelige tidsskrifter. Han skriver også jevnlig på nettfora og i kommentarfeltene til tidsskrifter, hvor han høflig debatterer, dissekerer og går i rette med tvilsomme påstander fra forskere.

«Jeg har ikke lest en skjønnlitterær bok på tjue år,» sier han i løpet av en rekke samtaler via Skype, Facebook, Twitter og e-post. «Jeg må prioritere hva jeg leser og ikke leser, så jeg kan bruke konsentrasjonen og den mentale energien jeg har på dette materialet».

Som tenåring elsket Kindlon å spille rugby, cricket, tennis og fotball. Da han var 16 år, var han på en fem dagers gåtur og seiltur sammen med klassekameratene vest i Irland. Det var februar, fuktig og kjølig, og han var allerede forkjølet eller hadde en eller annen form for infeksjon. Tilbake i Dublin ble han bare verre, og han måtte være hjemme fra skolen i flere dager.

Da han begynte på skolen igjen, oppdaget han noe merkelig. Etter å ha vært i aktivitet fikk han nå muskelsmerter og en lammende utmattelse som var ulikt noe annet han tidligere hadde opplevd. «På slutten av dagen var jeg fullstendig utkjørt,» sier Kindlon.

Han gikk til en fysioterapeut og en ortoped som begge anbefalte mer trening. Han forsøkte svømming, men også det tappet han for energi. Tross helseproblemene begynte han på Trinity College i 1991. Han kom seg gjennom to år med matematikkstudier, men led av stadig større problemer med hukommelse og konsentrasjon. «Jeg glemte ting og gjorde latterlige feil,» sier han.

Mot slutten av det andre året med studier klarte han ikke lenger å holde en penn i hånden. Han fikk senebetennelse, først i én arm, så i den andre. Da han kjørte bil, fikk han sterke smerter i anklene av å trykke på pedalene. «Alt ble forsterket,» sier han. «Jeg falt rett og slett sammen». Han forlot Trinity College. Helsen ble bare dårligere og dårligere.

***

Så leste Kindlon noe om myalgisk encefalomyelitt, eller ME – et annet navn på kronisk utmattelsessyndrom (CFS). ME betyr «betennelse i hjerne og ryggmarg med muskelsmerter». En spesialist bekreftet diagnosen.

Siden det ikke finnes noen godkjent medisinsk test for sykdommen, diagnostiseres pasientene i hovedsak ut fra symptomene etter at andre årsaker til disse er utelukket. Et viktig symptom hos Kindlon var at han opplevde langvarige kollapser etter aktivitet. Nesten alle pasientene har dette uvanlige symptomet med forverring etter belastning (på engelsk: post-exertional malaise). Det innebærer et tilbakefall eller forverring av symptomene etter belastning eller aktivitet.

Dette var i september 1994, og Tom Kindlon var 22 år gammel. Han klarte så vidt å slepe seg toalettet noen få ganger om dagen. Han kunne ha korte samtaler, men han kunne ofte ikke huske hva verken han selv eller andre hadde sagt i samtalene.

Ikke lenge etter at han fikk diagnosen, fikk han nyss om den lokale pasientforeningen The Irish ME Association. Moren Vera gikk på et møte for å få vite mer. Hun ble etter hvert fast inventar på de månedlige møtene, og snart ble hun valgt til leder for gruppa. Sønnen Tom ble utpekt til nestleder. Selv om tilstanden hans gradvis stabiliserte seg og i perioder til og med ble litt bedre, følte han seg aldri bra nok til å delta på møtene. Han arbeidet isteden hjemmefra.

På den tiden hadde foreningen kun noen titalls medlemmer. «Jeg tenkte at gruppa burde være større enn bare en gjeng som satt i sirkel,» sier Kindlon. «Vi hadde behov for å få ut et budskap. Jeg ville at historiene til folk skulle bli fortalt».

12. mai 1996, på den internasjonale ME-dagen, holdt den lille irske gruppa et offentlig arrangement. Vera ble intervjuet på nasjonal radio. Kindlon-familien, mor og sønn, spredte ordet om gruppa, og innen år 2000 hadde de over fire hundre medlemmer.

Gjennom kontakt med en rekke pasientforeninger og støttegrupper i Storbritannia og andre steder fikk Kindlon informasjon om utviklingen på feltet – alt fra forskning til politikk. Så fikk han høre om PACE-studien.

***

På midten av 1980-tallet var det flere utbrudd av en langvarig influensalignende sykdom flere steder i USA. Legene som fikk inn pasientene trodde først det hadde en sammenheng med Epstein-Barr viruset som forårsaker kyssesyke. Forskere fra amerikanske helsemyndigheter (CDC: Centers for Disease Control) fant imidlertid ingen link til verken Epstein-Barr eller noe annen infeksjon.

CDC-forskerne kalte den mystiske lidelsen «kronisk utmattelsessyndrom» (CFS: chronic fatigue syndrome). De ville ikke bruke navnet myalgisk encefalomyelitt som først ble brukt etter et lignende utbrudd på et sykehus i London på 1950-tallet. Nøkkelsymptomet i myalgisk encefalomyelitt var en ekstrem trettbarhet i muskulaturen etter minimalt med anstrengelse og med forlenget restitusjonstid – i all hovedsak det samme som Tom Kindlons hovedsymptom forverring etter belastning. CDC ville heller ikke bruke begrepet post-viralt utmattelsessyndrom, et annet vanlig navn på tilstanden. Verdens Helseorganisasjon hadde flere år tidligere klassifisert «benign myalgic encephalomyelitis» som en nevrologisk lidelse. De mente at både post-viralt utmattelsessyndrom og kronisk utmattelsessyndrom var synonymer for ME. (Ordet «benign», som betyr godartet, blir ikke lenger brukt)

I USA er sykdommen nå ofte referert til som ME/CFS av helsemyndighetene. En fersk rapport fra Institute of Medicine foreslo et nytt navn – systemic exertion intolerance disease (SEID).  I Storbritannia er lidelsen ofte referert til som CFS/ME.

Pasienter har alltid mislikt navnet kronisk utmattelsessyndrom. Ordet utmattelse er overhodet ikke dekkende for å beskrive den totale energisvikten som kjennetegner sykdommen. Den bestselgende forfatteren og ME-pasienten Laura Hillenbrand sa følgende til The New York Times for noen år siden: «Denne sykdommen fører til at folk blir sengeliggende. Jeg har hatt perioder hvor jeg ikke kunne snu meg i senga. Jeg kunne ikke snakke. Å kalle dette «utmattelse» er grovt misvisende».

Pasienter, leger og forskere sier navnet også er upresist fordi nøkkelsymptomet ikke er utmattelse i seg selv, men mer spesifikt det Tom Kindlon opplevde – tilbakefallene med forverring etter aktivitet. Andre hovedsymptomer er kognitive og nevrologiske problemer, søvnproblemer, og i mange tilfeller muskelsmerter.

Forskere har ikke klart å finne en spesifikk årsaksmekanisme – delvis på grunn av at de har brukt en rekke forskjellige kriterier for hvordan de skal definere sykdommen og plukke ut pasientene til studier, noe som gjør det vanskelig å sammenligne resultater. I mange tilfeller, slik som under utbruddene på 1980-tallet, ser ME/CFS ut til å bli utløst av en infeksjon, hvor de rammede ikke blir bra igjen etter infeksjonen. Siden pasientene ofte ikke går så raskt til legen, blir de gjerne ikke diagnostisert før de har vært syke i lang tid. Det gjør at forskningen på utløsende faktorer som infeksjoner ofte basert seg på pasientenes fortellinger framfor laboratorieundersøkelser. I en studie fra 2006 fant imidlertid australske forskere og CDC at 11 prosent av over 250 pasienter som ble fulgt etter å ha hatt kyssesyke, Q-feber eller Ross River-infeksjon, oppfylte diagnosekriterier for kronisk utmattelsessyndrom seks måneder etter infeksjonen.

Selv om pasienter i enkelte tilfeller melder om en gradvis oppstart av sykdommen, skriver en internasjonal gruppe fageksperter i en 2011-definisjon at «de fleste pasienter har en akutt oppstart med en influensalignende sykdom». Mange ME/CFS-eksperter tror sykdommen egentlig er en rekke beslektede sykdommer, hvor en eller flere infeksjoner, eller eksponering for giftstoffer, stress, traumer eller andre fysiologiske belastninger, setter i gang en vedvarende overaktivering av immunsystemet. Det er noe som igjen fører til betennelse og andre systemiske effekter som forårsaker symptomene. Akkurat som med de varierende definisjonene av sykdommen, har de mange mulige utløsende faktorene bak ME/CFS også gjort det vanskeligere å forske på sykdommen. Hvis man ikke deler opp pasientene i passende undergrupper, kan forskningsresultatene like gjerne svekke som å fremme jakten på årsaksmekanismer, biomarkører og behandling.

Sykdommen kan variere over tid. Pasienter med langvarig sykdom opplever av og til perioder med forsiktig bedring, men få av dem ser ut til å bli helt friske. For det meste har behandlingen bestått av å bedre symptomer.

Selv om forskningen har gått sakte på grunn av manglende bevilgninger fra myndighetene, har studier gjennom flere år dokumentert en rekke biologiske avvik, inkludert en sammenheng med en rekke infeksjoner. Enkelte lovende spor har imidlertid ikke slått til. Mest oppmerksomhet fikk det da en tilsynelatende sammenheng med et retrovirus viste seg å være et resultat av laboratorieforurensning – noe som var et tøft tilbakeslag for mange pasienter.

***

PACE-forskerne har til sammen publisert hundrevis av studier og rapporter om sykdommen som de foretrekker å kalle kronisk utmattelsessyndrom. Ifølge deres modell begynner syndromet når folk blir syke, ofte etter en virusinfeksjon, noen ganger av andre årsaker. Den akutte sykdommen gjør dem utmattet, og når de forsøker å fortsette som før etter at infeksjonen eller andre utløsende faktorer er borte, føler de seg slitne og får symptomer. Ifølge modellen er dette en vanlig reaksjon fordi man er fysisk redusert etter sykdomsperioden, men disse pasientene frykter at de fortsatt er syke og bestemmer seg for at de trenger mer hvile.

Istedenfor å bli friske som normalt utvikler pasientene det PACE-forfatterne kaller «uhensiktsmessige oppfatninger» eller «dysfunksjonelle tanker» – eller mer spesifikt: den uhensiktsmessige oppfatningen at de fortsatt lider av en infeksjon eller en annen sykdom som vil bli verre hvis de anstrenger seg. Pasientene reduserer dermed aktiviteten ytterligere, og ifølge teorien vil de bli i enda dårligere fysisk forfatning. Det vil igjen føre til «en tilstand av kronisk utmattelse hvor symptomene vedlikeholdes av en syklus av inaktivitet, lavere belastningstoleranse og ytterligere symptomer», ifølge en artikkel fra 1989 forfattet av blant annet PACE-forsker Trudie  Chalder og hennes kollega gjennom lang tid, Simon Wessely.

De to behandlingene kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi ble konstruert for å bryte denne nedadgående spiralen. De skulle gi pasientene tilbake en følelse av kontroll over egen helse, delvis gjennom positive tilbakemeldinger og oppmuntringer om at det er mulig å bli frisk. Kognitiv atferdsterapi, forkortet CBT (cognitive behavioral therapy), ble spesielt designet for å hjelpe CFS-pasienter å kvitte seg med de «uhensiktsmessige oppfatningene» som angivelig gjorde at de var inaktive. Terapien skulle også oppmuntre til å komme i gang med dagliglivet igjen. (Kognitiv atferdsterapi er anbefalt for en rekke problemer, inkludert alvorlig sykdom, men leger antyder like fullt ikke at det er en reell behandling for kreft, MS eller nyresvikt). Behandlingen gradert treningsterapi, forkortet GET (graded exercise therapy), skulle motvirke pasientenes fysiske forfall gjennom å få dem i gang igjen med en gradvis økning av aktivitet.

Gjennom en rekke artikler og rolle som rådgivere for myndighetene har Sharpe, Chalder, White og deres kollegaer i lang tid hatt stor påvirkningskraft på hvordan pasientene skal behandles. I Storbritannia har de nasjonale helsemyndighetene i all hovedsak anbefalt kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi eller beslektede tilnærminger, også i spesialistklinikker.

CDC i USA har også samarbeidet med White, Sharpe og enkelte av deres kollegaer i årevis. De anbefaler de to behandlingene på sine nettsider og i den nå kasserte «CFS Toolkit» for helsearbeidere. CFS Toolkit anbefaler å kontakte St. Bartholomew’s – sykehuset i London hvor White holder til – for å få mer informasjon om gradert treningsterapi.

Peter White, som er førsteforfatter av Lancet-studien, er professor i psykologisk medisin ved Queen Mary University i London og en av lederne av CFS-enheten ved St. Bartholomew’s. Michael Sharpe er professor i psykologisk medisin ved Oxford University, og Trudie Chalder er professor i kognitiv atferdspsykoterapi ved King’s College London. Universitetenes nettsider krediterer dem med henholdsvis 90, 366 og 205 publikasjoner.

PACE-forskerne har blitt referert til som «Wessely-skolen» på grunn av Simon Wesselys ledende rolle som en pioner for disse behandlingene i CFS. Wessely er professor i psykologisk medisin ved King’s College London og har publisert mer enn 700 artikler. Han ble slått til ridder i 2013 og er for tiden president i Royal College of Psychiatrists.

Gjennom årene har personer i PACE-gruppa hatt tette bånd med forsikringsselskaper, både som rådgivere og mottakere av økonomisk godtgjørelse. De har vedkjent slike bånd i erklæringene om «interessekonflikter» i de publiserte artiklene. De har gitt råd til forsikringsselskaper om at ikke-medikamentelle behandlinger kan hjelpe klienter med CFS å vende tilbake til arbeid – noe Sharpe påpekte i en rapport om forsikringstrender for uførhet fra UNUM Provident i 2002.

I artikkelen for UNUM Provident kritiserte også Sharpe det han kalte «ME-lobbyen» for å spille en negativ rolle gjennom å påvirke pasientenes oppfatninger om egen sykdom. Han viste til at «pasientenes oppfatninger kan bli fastlåst og drevet av sinne og et behov for å forklare vedvarende uførhet». Sharpe skrev at økonomiske og sosiale faktorer, som å motta økonomisk støtte eller å akseptere pasientgruppers påstander om at dette er en fysisk sykdom, var til hinder for både klinisk bedring og avslutning av uføreutbetalinger.

«En sterk tro på og oppfatning av at man har en «medisinsk sykdom», og en hjelpeløs og passiv holdning til mestring, er forbundet med vedvarende uførhet,» advarte Sharpe overfor leserne av forsikringsrapporten om uførhet. «Det nåværende systemet med offentlige trygdeordninger, forsikringsutbetalinger og rettstvister forblir potensielt store hindre for effektiv rehabilitering…Hvis klienten blir fiendtlig innstilt til arbeidsgiver eller forsikringsselskap, er det vanskelig å finne en vei tilbake».

***

På grunn av de store kostnadene knyttet til sykdommen hadde myndighetene behov for at en stor studie på grundig vis kunne dokumentere at behandlingene kunne gjøre folk bedre. I 2003 annonserte det britiske forskningsrådet at de ville finansiere PACE-studien – mer formelt kjent som «Comparison of adaptive pacing therapy, cognitive behavior therapy, graded exercise therapy, and specialist medical care for chronic fatigue syndrome: a randomized trial».

Tre andre myndighetsinstanser ble med på spleiselaget: Scotland’s Chief Scientist Office, England’s Department of Health og U.K. Department for Work and Pensions. Den endelige studieprotokollen ble godkjent av The West Midlands Multicentre Research Ethics Committee.

Forskerne valgte to primære utfallsmål for å måle resultatene, et for fysisk funksjon og et for utmattelse. Disse skulle rapporteres av pasientene selv gjennom spørreskjemaer. For å bli regnet som syke nok til å være med i studien måtte pasientene score dårligere enn en satt grense på begge disse målene.

For fysisk funksjon valgte de en del av et mye brukt skjema med navn Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survery, forkortet SF-36. Skalaen for fysisk funksjon i dette skjemaet går fra 0 til 100, hvor 100 står for helt frisk. Forskerne besluttet at en score på 60 eller lavere skulle markere grensen for å være så syk at man kunne være med i studien.

For utmattelse valgte de skjemaet Chalder Fatigue Scale som tidligere er utviklet av en av PACE-forskerne. Høy score på dette skjemaet betyr høyere grad av utmattelse. Skjemaet består av 11 spørsmål, hvor pasientenes svar enten gir 0 eller 1 poeng. Forskerne avgjorde at en total score på 6 poeng eller mer var grensen for å være så syk at man kunne være med i studien.

I studien skulle deltakerne randomiseres inn i fire grupper. Alle ville få tilbud om noen få timer med en spesialist – noe som ble regnet som basisoppfølgingen alle gruppene ville få og som fikk navnet «specialist medical care» (oppfølging av spesialist). Pasientene i tre av gruppene ville imidlertid få ytterligere behandling, opp til 14 ganger over seks måneder, og med en oppfølgingstime tre måneder senere. Alle deltakerne ville bli vurdert ett år etter de begynte i studien – det vil si seks måneder etter hoveddelen av behandlingen var avsluttet. Pasienter så syke at de var ute av stand til å komme seg ut av hjemmet kunne ikke delta, ettersom deltakelse krevde at man kunne stille opp på en rekke behandlingstimer.

I tillegg til kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi ville forskerne inkludere et tiltak basert på en populær mestringsstrategi kalt «pacing» (aktivitetsavpasning). Mens de to første tiltakene utfordret pasientene til å endre tankegang og pushe seg selv til å gjøre mer enn de trodde de var i stand til, var pacing en strategi som handlet om å akseptere de fysiske begrensningene ved sykdommen, følge med på symptomer, og ikke overskride egne energireserver, og på denne måten unngå tilbakefall.

***

Tidligere mindre studier fra PACE-forskerne og andre forskere hadde vist at gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi førte til moderate bedringer på selvrapporterte utfallsmål, noe en oversiktsartikkel i JAMA påpekte i 2001. Men den samme JAMA-artikkelen understreket at de positive resultatene på subjektive utfallsmål i disse studiene ikke betydde at pasientene hadde noen faktisk bedring i fysisk kapasitet.

«En person kan føle seg bedre i stand til å mestre daglige aktiviteter fordi de har redusert forventningene til hva de kan klare, uten at det betyr at de har blitt friske som et resultat av behandlingen,» skriver forskerne bak oversiktsartikkelen og fortsatte: «Et mer objektivt mål på effekt av behandling vil være om deltakerne har økt tilstedeværelsen på jobb, kommet seg tilbake i arbeid eller skolegang, eller har en økning i fysisk aktivitet».

PACE-forskerne var klar over disse innvendingene, og de planla å inkludere noen mål på fysisk funksjon og fysisk form som ikke ville være avhengig av subjektive tilbakemeldinger fra pasientene.

Uavhengig av spørsmålene om hvordan effekten skulle måles, var behandlingene svært kontroversielle blant pasienter. Mange hadde forståelse for at kognitiv atferdsterapi kunne være et nyttig verktøy for å mestre en alvorlig sykdomstilstand, men de hadde motforestillinger mot PACE-forskernes antydning om at behandlingene kunne behandle den underliggende sykdommen. Å oppfordre til mer trening og aktivitet var enda mer kontroversielt. Flere pasienter mente det var skadelig på grunn av muligheten for tilbakefall. I pasientundersøkelser viste det seg at pasienter som rapporterte å ha forsøkt gradert treningsterapi oftere meldte om forverring enn bedring.

PACE-forskerne og andre fagfolk innen psykisk helse anerkjente at pasientene ofte følte seg verre rett etter oppstart av et aktivitetsprogram. Men for dem var de økte symptomene en naturlig respons på igjen å utsette en forfalt kropp for aktivitet, ikke en underliggende sykdomsprosess – et poeng som ble understreket overfor pasientene. Ifølge PACE-manualen for terapeutene som skulle følge opp den graderte treningsterapien «skal deltakerne oppmuntres til å se på symptomene som midlertidige og reversible, som et resultat av deres dårlige fysiske form, og ikke som et tegn på patologiske prosesser».

***

Pasienter og pasientforkjempere var klar over PACE-forskernes tidligere arbeid, og de reagerte negativt på det britiske forskningsrådets avgjørelse. De fryktet at forskningen ville føre til krav om enda mer bevilgninger til kognitiv atferdsterapi og treningsterapi, og ingenting annet. Derfor forlangte pasientgrupper at forskningsrådet isteden støttet forskning på biologiske årsaksmekanismer og behandlinger for ME/CFS – noe de ikke gjorde.

«Vi mener at pengene gitt til PACE-studiene er en skandaløs måte å prioritere de svært sparsomme ressursene forskningsrådet (MRC) har gjort tilgjengelig for ME/CFS,» erklærte pasientforeningen ME Association i en uttalelse som ble spredt på sosiale medier. Uttalelsen krevde at studien ble stoppet og at pengene «ble satt av til forskning som sannsynligvis vil være til virkelig nytte for personer med ME/CFS».

Tross sinnet i pasientmiljøet klarte forskerne å få med seg Action for ME, en av de store pasientforeningene, til å hjelpe til med å sette opp pacing-tiltaket. De kalte operasjonaliseringen av tiltaket for «adaptive pacing therapy», eller APT.

Studieprotokollen beskrev pacing som «hovedsakelig en tilnærming for energiøkonomisering som innebærer å vurdere sammenhengen mellom aktivitet og påfølgende symptomer og funksjonsnedsettelse, etablere en stabil base av aktivitet gjennom en dagbok, og råd om å planlegge og tilpasse aktivitet med hensikt å unngå forverring». Men mange pasienter argumenterte for at pacing har en personlig og fleksibel tilnærming. Ifølge dem ville det å pakke det inn som en strukturert «behandling» administrert av en «terapeut» med fokus på dagbøker og langtidsplanlegging, utvilsomt forringe effekten.

***

Pasienter og forskere argumenterte også mot PACE-studiens valg av «pasientdefinisjon» (case definition) – et sett kriterier for diagnostisering som på best mulig vis skal inkludere pasienter med sykdommen og ekskludere de som ikke har den. Mange stilte spørsmål ved forskernes beslutning om å bruke Oxford-kriteriene for CFS, kriterier som kun  baserer seg på ett enkelt symptom – utmattelse. Det er det samme settet med vidtfavnende diagnosekriterier som en rapport fra det amerikanske folkehelseinstituttet i juni anbefalte at burde skrotes fordi de kunne «hindre framskritt og være skadelig».

Gjennom årene har det vært foreslått en rekke definisjoner for både CFS og ME, både til klinisk bruk og forskningsbruk. Den mest brukte har vært CDCs definisjon fra 1994. Den krever seks måneder nyoppstått utmattelse pluss fire av følgende åtte tilleggssymptomer: kognitive problemer, muskelsmerter, leddsmerter, hodepine, ømme lymfekjertler, sår hals, forverring etter aktivitet og søvnforstyrrelser.

Mange pasienter, forskere og leger med lang erfaring i å behandle sykdommen foretrekker nyere og mer restriktive definisjoner. Disse har til hensikt å redusere overdiagnostisering gjennom å kreve at nøkkelsymptomet forverring etter aktivitet er til stede, så vel som nevrologiske og kognitive avvik. Dette skiller dem fra den mer fleksible CDC-definisjonen. Oxford-kriteriene ble publisert i 1991 av PACE-forsker Michael Sharpe og kollegaer, og disse krever på sin side kun ett symptom: seks måneders uforklart og funksjonsnedsettende utmattelse. Forkjemperne for en slik definisjon argumenterer for at en vid definisjon sikrer at forskningsresultatene vil gjelde for størst mulig andel av personene som potensielt lider av sykdommen. Hvis andre symptomer er til stede, noe som ofte er tilfellet, krever Oxford-kriteriene at utmattelse må være hovedproblemet for pasienten.

Ifølge psykologiprofessor ved DePaul University, Leonard Jason, har Oxford-kriteriene visket ut grensene mellom «kronisk utmattelse», som er et symptom i en rekke lidelser, og den distinkte lidelsen kjent som kronisk utmattelsessyndrom. Han sier det er viktig å merke seg at pasienter diagnostisert med Oxford-kriteriene sannsynligvis vil inkludere en rekke personer som primært har en depresjon, noe som kan føre til langvarig utmattelse og som ofte responderer på behandlinger slik som dem som skulle testes i PACE. (Mange personer med ME/CFS blir også deprimert som en konsekvens av å være langvarig syk).

«Oxford-kriteriene velger åpenbart ut en del pasienter som primært har en depresjon, og personer med depresjon responderer veldig godt på kognitiv atferdsterapi og trening,» sier Jason som har publisert en rekke studier om problemene knyttet til diagnosekriterier i ME/CFS. Han legger til at positive resultater blant pasientene som lider av depresjon, men uten å ha ME/CFS, dermed kan lede til en uriktig konklusjon om at behandlingene fungerer for pasienter med ME/CFS.

***

PACE-forskerne var klar over disse problemstillingene, og de lovet å analysere to undergrupper av deltakerne som ble plukket ut med Oxford-kriteriene. Dette var de pasientene som også oppfylte to andre sett med diagnosekriterier: en oppdatert versjon av CDCs kriterier fra 2003, og et tidligere kriteriesett for myalgisk encefalomyelitt. På den måten håpet de å kunne trekke konklusjoner om behandlingene virket uavhengig av hvordan sykdommen ble definert.

Dette bragte imidlertid med seg nye utfordringer. Ingen av de to andre definisjonene krevde at utmattelse var hovedsymptomet slik Oxford-kritieriene gjorde. Kriteriesettet for myalgisk encefalomyelitt inneholdt ikke engang utmattelse som et eget symptom: forverring etter aktivitet, ikke utmattelse, skulle være hovedsymptomet. Og med CDC-definisjonen kunne pasientene ha hvilket som helst av de andre symptomene som hovedsymptom, så lenge de også opplevde utmattelse.

Gitt disse store forskjellene i kriterier kan et ukjent antall pasienter ha blitt utelukket fra studien gjennom Oxford-kriteriene fordi de ikke har utmattelse som hovedsymptom, men allikevel ha diagnosen ifølge en av de andre kriteriesettene. Andre forskere mener dette gjør det vanskelig å tolke resultatene fra disse undergruppene. (PACE-forskerne og jeg debatterte dette metodeproblemet i en brevveksling i The New York Times i 2011 etter at jeg hadde skrevet en artikkel om diagnostiseringen av pasientgruppene i PACE-studien.)

Bruce Levin, en biostatistiker fra Columbia University, sier PACE-forskerne ikke burde ha antatt at utfallene til en undergruppe som var plukket ut fra en forhåndsdefinert pasientpopulasjon, ville være de samme som utfallene i en gruppe pasienter som ikke var silt på forhånd (med Oxford-kriteriene). «Jeg ville ikke godtatt at man med utgangspunkt i en undergruppe av personer som oppfylte begge kriteriesettene, framfor kun å oppfylle det alternative settet med kriterier, sa at resultatene gjaldt for alle personer diagnostisert med de alternative kriteriene,» sier han. Han legger til at fagfellevurderingene burde ha plukket opp denne typen tvilsomme antakelser før artikkelen ble publisert.

DEL 2 FINNER DU HER.

17 kommentarer

Filed under Uncategorized

NRK Ekko: Debatt om tidenes viktigste ME-rapport

I dag deltok jeg i debatt på NRK Ekko på P2 om den nye ME-rapporten fra Institute of Medicine (IOM). Rapporten er den grundigste og kanskje viktigste rapporten på ME/CFS-feltet noensinne. Faggruppen foreslår nye diagnosekriterier og å endre navnet fra ME/CFS til SEID. I studio var også overlege Ingrid B. Helland som leder Nasjonal kompetansetjeneste for CFS/ME.

Her kan du høre programmet (klikk deg inn på del 3: Nytt navn på ME): 

http://radio.nrk.no/serie/ekko-hovedsending/MDSP25003615/19-02-2015#t=58m24s

Her kan du lese min bloggpost om IOM-rapporten.

Og her finner du selve rapporten.

 

10 kommentarer

Filed under Uncategorized

ME/CFS: Institute of Medicine vil ha nytt navn og nye diagnosekriterier

I den grundigste gjennomgangen av ME-forskningen noensinne går premissleverandøren Institute of Medicine langt i å slå fast at ME/CFS er en fysisk sykdom. De foreslår nye diagnosekriterier og å gi sykdommen et nytt navn: SEID.

Én ting er sikkert: nå blir det fart i ME/CFS-debatten en stund framover.

«We just needed to put to rest, once and for all, the idea that this is just psychosomatic or that people were making this up, or that they were just lazy»

«This is a real disease, with real physical manifestations that need to be identified and cared for»

Ellen Wright Clayton, professor i pediatri og jus ved Vanderbilt University og leder av IOM-arbeidet.

Bakgrunn er som følger: USAs kanskje fremste premissleverandør for helsevesen og forskning, Institute of Medicine (IOM), har i flere måneder jobbet med en svært omfattende rapport om ME/CFS. En rapport omgitt av en rekke kontroverser. Rapporter fra IOM bærer stor tyngde og kan være helt avgjørende for hva myndigheter og forskere vil satse på innenfor ME/CFS-feltet.

Frykten blant en del pasienter og fagfolk har vært at IOM-gruppen ikke ville forstå bakgrunnen for kontroversene på feltet og dermed lande på anbefalinger som ikke vil bringe framgang. Den samme frykten gjorde seg gjeldende også for en annen omstridt rapport, P2P-rapporten, som nylig kom ut fra det amerikanske folkehelseinstituttet. Der viste frykten seg ubegrunnet, ettersom rapporten på nokså god måte klarte å formidle mange av utfordringene på feltet.

Les mer om P2P-rapporten her: Ny rapport: Dette mener amerikanske helsemyndigheter bør veilede framtidens ME-forskning.

IOM-rapporten er kanskje den viktigste rapporten på ME-feltet noensinne. Nå er den offentliggjort.

Rapporten er oppsiktsvekkende lesning.

Noen av konklusjonene er som følger:

  • Nytt navn: Systemic exertion intolerance disease (SEID). IOM konkluderer med at navnet kronisk utmattelsessyndrom (CFS) har vært stigmatiserende for pasientene, trivialiserende og ikke fanger sykdommens særegenheter godt nok. De forslår altså SEID, noe som er vanskelig å oversette, men som kan være noe sånt som «systemisk anstrengelsesintoleranse-sykdom». Et enkelt navn kom de definitivt ikke opp med, men det er svært oppsiktsvekkende at de i det hele tatt foreslår et nytt navn. De fleste hadde nok på forhånd trodd at dette var noe de ikke ville våge å gjøre, og de anerkjenner også at dette vil være det mest kontroversielle i hele rapporten. Navnet kommer til å bli heftig diskutert, det er sikkert. Så får vi se om det godtas blant pasienter, forskere, leger og helsevesen.

«The committee agrees that the term «chronic fatigue syndrome» can result in stigmatization and trivialization and should no longer be used as the name of this illness.» Fra IOM-rapporten.

  • Nye diagnosekritierer. Overraskelse nummer to, som dog er mye mindre, er at IOM foreslår helt nye diagnosekriterier – det er også kontroversielt, men dette var tross alt en del av oppdraget de fikk med rapporten. Og ved første øyekast ser de fornuftige ut. De baserer seg til en viss grad på Canada-kriteriene, men er mindre omfattende. Kriteriene er i hovedsak basert på tre symptomer, hvorav pasienten må ha samtlige:
    • Betydelig nedsatt funksjonsevne som gjør pasientene ute av stand til å opprettholde et normalt liv slik de gjorde før de ble syke. Dette innebærer også en kraftig, nyoppstått utmattelse som ikke er et resultat av anstrengelse, og som ikke blir bedre etter hvile.
    • Anstrengelsesutløst sykdomsfølelse (postexertional malaise).
    • Søvnproblemer (unrefreshing sleep).
    • I tillegg skal pasienten ha ett av følgende to symptomer:
      • Nedsatt kognitiv funksjon (ofte kalt hjernetåke blant pasienter).
      • Ortostatisk intoleranse (innebærer sirkulatorsike problemer som problemer med å stå oppreist/svimmelhet osv.).

Og vips, så var utmattelse (fatigue) forsvunnet ut av både navnet og som et hovedpunkt i diagnostiseringen. Fire symptomer blir kravet for en diagnose, og i motsetning til de fleste tidligere definisjon er nøkkelsymptomet «postexertional malaise» påkrevd.

  • Et par andre konklusjoner verdt å merke seg:
    • IOM finner «tilstrekkelig evidens som viser at PEM (postexertional malaise/anstrengelsesutløst sykdomsfølelse) er et hovedtrekk ved sykdommen som bidrar til å skille den fra andre tilstander».
    • IOM finner «tilstrekkelig evidens som støtter en feilfunksjon i immunsystemet i ME/CFS».
    • IOM finner «tilstrekkelig evidens som antyder at ME/CFS kan oppstå etter infeksjon med EBV (kyssesyke) og muligens andre spesifikke infeksjoner».

Rapporten går langt i å slå fast at forskningen viser at denne sykdommen har en biologisk basis. Det er også betegnende for mediedekningen av rapporten. En rekke medieartikler har fulgt etter offentliggjøringen:

I artikkelen på Medscape skriver de blant annet at det de siste årene har vært stadig økende forskningsbevis for biologiske funn i sykdommen.

“It was interesting for us who are clinicians in the field to see how obvious the direction of the evidence was for those who are scientists, but not specialists in this area.”

Peter Rowe, lege og mangeårig ME/CFS-forsker til Medscape.

 

Dette er selvsagt ikke nyheter for de som har fulgt dette feltet tett i noen år nå. Det er nettopp disse tingene forskerne på området har sagt i stadig sterkere ordelag de siste årene. Men det budskapet har ikke sunket inn i det brede lag av samfunn og helsevesen. Derfor trengs denne rapporten virkelig. IOM ønsker nå et større arbeid for å informere helsepersonell og andre om sykdommen, og de ønsker å følge dette opp med jevnlig oppdatering av retningslinjene de nå har foreslått.

Hvor betydelig en slik IOM-rapport er, ser man også på mediedekningen, som har vært omfattende. Lederen for IOM-arbeidet, Ellen Wright Clayton, har også fått publisert en stor kommentarartikkel i JAMA i forbindelse med offentliggjøringen av rapporten. JAMA er et av de viktigste medisinske tidsskriftene i USA.

Der skriver Clayton:

The IOM’s new report provides the foundation for greater action to diagnose and treat patients with systemic exertion intolerance disease and to learn more about the disease that affects them. This opportunity must be seized. These patients, who for too long have received inadequate attention in research and clinical settings, deserve better.

IOM peker på at det overrasket dem hvor lite penger det var satset på ME/CFS-forskning tatt i betraktning hvor mange som rammes av sykdommen og hvor alvorlig den er. Pasientene fortjener definitivt bedre, som Clayton skriver.

Det er spennende tider. Ting skjer på et helt annet nivå enn tidligere. Så får vi se, om forskningen fra nå av vil dreie seg om SEID-pasienter.

Her kan du lese hele IOM-rapporten.

PS: Denne bloggposten er basert på en skumlesing av IOM-rapporten. Tips meg gjerne, hvis noe ikke stemmer i teksten.

Her er IOMs forslag til nye diagnosekriterier:

IOM - diagnosekriterier

43 kommentarer

Filed under Uncategorized

Ny rapport: Dette mener amerikanske helsemyndigheter bør veilede framtidens ME-forskning

«ME/CFS exists».
Draft report, Pathways to Prevention Workshop, NIH

Den siste tiden har det vært nok en hissig debatt om ME/CFS på Aftenpostens debattsider. Jeg har rett og slett hatt for mye å gjøre til å involvere meg i den debatten, men jeg har selvsagt registrert at den fortsatt går i vante spor. Det er mulig jeg kommer til å skrive noe rundt Aftenposten-debatten i løpet av jula, men jeg har ikke helt landet på om jeg tror det vil ha noen verdi. Jeg har mer troen på å vektlegge at utenfor vårt lille land skjer det flere viktige framskritt på ME/CFS-fronten. Og disse framskrittene er i seg selv en slags kommentar til debatten i Norge.

De sentrale helsemyndighetene i USA, National Institutes of Health, satte tidligere i år i gang et «Pathways to Prevention»-program (P2P) for ME/CFS. Det vil si en omfattende utredning rundt hva som skal til for å få framgang i forskningen på ME/CFS. Hva vet vi, og hva mangler? Den endelige rapporten fra dette arbeidet vil være et svært viktig dokument for det videre arbeidet i USA. Derfor har det vært knyttet stor spenning til resultatet.

Først, litt om hvordan arbeidet har foregått.

En uavhengig forskergruppe skulle utarbeide en «Evidence report» om diagnostisering og behandling. De sju forskerne fra Pacific Northwest Evidence-based Practice Center gjennomførte en systematisk prosess med å sile ut aktuell forskning på disse temaene for så å oppsummere hva man vet og ikke vet – det som på forskerspråket kalles en «systematic review».

Deretter ble det gjennomført en to-dagers workshop 9. og 10. desember. En ny, uavhengig gruppe på fem fagpersoner fikk her høre innspill fra forskjellige ME/CFS-eksperter og også noen pasientrepresentanter. Deretter utarbeidet disse fem fagpersonene en rapport med sine konklusjoner og anbefalinger om veien videre.

Som de fem fagpersonene skriver i rapporten: «Etter å ha vurdert funnene fra forskningsrapporten (evidence report), presentasjoner fra eksperter og offentlige kommentarer, forberedte et uavhengig panel denne rapporten som identifiserer hull i forskningen og framtidige forskningsprioriteringer.»

Blant ME/CFS-pasienter i USA, og også blant en del ME/CFS-forskere, har det vært knyttet stor uro til om forskergrupper uten noen som helst kjennskap til de omfattende og kompliserte ME/CFS-kontroversene, i løpet av nokså kort tid ville klare å forstå feltet. Det var en frykt for at vurderingene ikke ville ta inn over seg alle problemene knyttet til diagnostisering og forskjellige pasientutvalg.

I en tidligere bloggpost kan du lese mer om Diagnoseforvirringen.

Jeg har også vært spent på resultatet, samtidig har jeg også ment at dette feltet virkelig trenger uavhengige gjennomganger og vurderinger. ME/CFS-feltet og forskningen må være modent for det nå. Man trenger noen som ser dette utenfra, fordomsfritt og uten å ha investert karrieren sin i teorier som de føler de må forsvare. ME/CFS-feltet trenger dette fordi uavhengige stemmer bærer mer tyngde. Det gir mer gjennomslag.

En uavhengig gjennomgang kan selvsagt slå begge veier. Det kan bli gjort med harelabb. Uten et forsøk på virkelig å forstå hvorfor ting har blitt som de har blitt.

Så, hvordan landet P2P-rapporten?

Med et stødig nedslag. Både sluttrapporten etter workshopen og forskningsgjennomgangen om diagnostisering og behandling har i stor grad klart å se og forstå problematikken. De kommer også med noen klare anbefalinger jeg ikke har sett bli ytret så sterkt før.

La oss se litt på hva de skriver.

Jeg kommer her kun til å ta noen korte utdrag fra den 19 sider lange sluttrapporten:
(OBS: dette er mine oversettelser, og de er absolutt ikke gode nok alle steder, så les gjerne rapporten i sin helhet)

ME/CFS er et område hvor forskningsmiljøet og det medisinske miljøet har frustrert de rammede, gjennom å mislykkes med å vurdere og behandle sykdommen og gjennom å tillate stigmatisering av pasientene.

Hva er forekomsten av ME/CFS, og hvem rammer det?

ME/CFS finnes.

ME/CFS kan ramme hvem som helst.

Mangelen på konsistente, spesifikke og sensitive diagnostiske tester og kriterier har vært til hinder for forskningen på årsaker og behandling, noe som har gjort skade og forhindret at ME/CFS har blitt vurdert som en distinkt patologi.

Utmattelse har vært det definerende fokuset i forskningen, men mange flere symptomer må bli undersøkt, først og fremst nevrokognitive feilfunksjoner (hjernetåke), sykdomsfølelse etter belastning (post-exertion malaise) og smerte.

Pasienter med ME/CFS blir ofte stemplet som late, utrente og ute etter trygderettigheter; dette hindrer forskningsmessig framgang. Både samfunnet og det medisinske fagmiljøet behandler ofte pasienter med ME/CFS med mistro, mistenksomhet og mangel på respekt. Pasienter blir ofte behandlet med psykiatriske, og andre uhensiktsmessige, medisiner som kan gjøre skade.

Hvordan kan vi fremme innovativ forskning for bedre utvikling av behandling for pasientene?

Gjennom de siste 20 årene er det gjort minimal framgang med å bedre forskningstatus for pasienter med ME/CFS, og både de rammede og de som ønsker å hjelpe er frustrerte.

Sterke bevis antyder immunologiske og inflammatoriske sykdomsmekanismer, forstyrrelser i neurotransmittere og mikrobiomet og avvik i metabolisme og mitokondrier i ME/CFS – noe som potensielt kan være viktig for å definere og behandle ME/CFS.

Selv om psykiske ettervirkninger (f.eks. depresjon) ofte oppstår som en følge av ME/CFS, er dette ikke en psykisk sykdom.

Å kun fokusere på symptomet utmattelse kan identifisere mange med ME/CFS. Men kun å se på dette symptomet isolert, feiler i å fange essensen av denne kompliserte tilstanden. Tidligere studier kan ha ekskludert personer med den distinkte lidelsen beskrevet over, noe som kan ha ført til forsinket diagnostisering, motstridende diagnoser og behandling, ufullstendig oppfølging og uhensiktsmessige helsetjenester.

Eksisterende behandlingstudier (kognitiv atferdsterapi (CBT) og gradert treningsterapi (GET)) har vist målbar bedring, men dette har ikke ført til økt livskvalitet hos pasientene. Dette er altså ikke en primær behandlingsstrategi og bør brukes som en del av et større behandlingsregime.

Anbefalinger for fremtiden.

Pasienter må være i sentrum for forskningsinnsatsen, og deres engasjement er avgjørende.

Funnene i forskningslitteraturen er inkonsistente, og det er mange hull (f.eks. er ME/CFS én sykdom?).

Forskningen har oversett mange av de bakenforliggende biologiske faktorene i oppstart og utvikling av ME/CFS. Prioriteringen i forskningen bør snu mot å inkludere grunnforskning og forskning på mekanismer som vil bidra til å utvikle verktøy og mål som biomarkører og nye behandlingsmuligheter.

Anbefalinger:

1. Definere sykdomsparametre.

2. Skape ny kunnskap.

3. Bedre metodikk og målemetoder.

4. Gi opplæring og utdanning.

– Vi mener ME/CFS er en distinkt sykdom som krever multidisiplinær behandling (f.eks. leger, sykepleiere, sosialarbeidere, psykologer) for å gi optimal oppfølging.

5. Finne nye måter å skaffe forskningsmidler.

6. Gjennomføre kliniske studier.

7. Bedre behandling.

Konlusjoner

De mange diagnosekriteriene for ME/CFS har hindret framgang. Å fortsette å bruke Oxford-kriteriene kan hemme framgang og være skadelig. Derfor anbefaler vi at:

1.  Oxford-kriteriene ikke blir brukt.

2. ME/CFS-miljøet blir enige om étt kriteriesett for diagnostisering (selv om det ikke er perfekt).

3. pasienter, leger og forskere blir enige om en meningsfull definisjon av tilfriskning (recovery).

Vi håper vårt arbeide har brakt verdighet tilbake til (dignified) ME/CFS og de rammede, samtidig som vi har gitt en kunnskapsbasert veiledning til National Institutes of Health og forskningsmiljøet.

Det var et lite utdrag fra rapporten fra den viktigste helseinstitusjonen i USA. Les gjerne hele, du finner den på linken under.

Dette er første gang jeg har sett det så eksplisitt bli uttrykt at Oxford-kriteriene for diagnostisering bør på skraphaugen. Dette er de løseste kriteriene for diagnostisering som kun krever nyoppstått utmattelse over 6 måneder som kriterium for å få diagnosen – ingen andre symptomer eller funn er påkrevd. Det er også disse kriteriene som er brukt i brorparten av forskningen på kognitiv terapi og GET. Også konklusjonene av forskningsoppsummeringen i «Evidence Report»-en peker på det samme. Her har vi altså ikke bare én, men to uavhengige forskergrupper som etter en grundig vurdering mener Oxford-kriteriene ikke er gode nok.

Sluttrapporten er også klar på at man nå må prioritere biomedisinsk forskning i langt større grad. Og ikke minst at mer midler må settes inn i kampen for å finne årsaksmekanismer og bedre behandling.

Som de selv skriver: «ME/CFS exists».

Etter tre tiår med stadig flere beviser på akkurat det, burde det være unødvendig å måtte skrive det i en rapport fra 2014. Men det er altså fortsatt nødvendig.

ME/CFS exists.

På tide å gjøre noe med det.

Her kan du lese hele sluttrapporten fra P2P.

Og her finner du gjennomgangen av forskningen på diagnostisering og behandling: Evidence Report.

Her kan du se videoer fra workshop-dagene.

Et annet svært viktig arbeid som er på gang i USA skjer i regi av Institute of Medicine, og det kan du lese mer om i min tidligere bloggpost Den Store Kontrakten.

 

27 kommentarer

Filed under Uncategorized