ME-senter nr. 1: Virusjeger, immunekspert og sjarmen med tarmen

«There’s a lot of work to be done.»
Ian Lipkin til WebMD, oktober 2017.

For et par år siden bevilget amerikanske myndigheter rundt 300 millioner kroner til tre forskningssentre for ME, noe jeg skrev om i forrige bloggpost.

Ett av dem er The Center for Solutions for ME/CFS, ledet av professor Ian W. Lipkin. Senteret er en del av Columbia University i New York, en av verdens fremste forskningsinstitusjoner.

Lipkin er ikke hvem som helst. Han er mannen amerikanske myndigheter går til for å løse uløselige problemer knyttet til infeksjoner og immunforsvar. I The New York Times ble han portrettert under overskriften «Virus-hunting master», og da Discover Magazine intervjuet han ble overskriften: Verdens mest feirede virusjeger.

Enden på XMRV-sagaen ble en ny start

Lipkin var involvert i en ME-studie på slutten av 1990-tallet, men forsvant deretter fra feltet. Han har imidlertid sagt at han alltid har hatt lyst til å vende tilbake for å undersøke mer. Og i 2010-11 fikk han sjansen på grunn av en opphetet kontrovers om et oppsiktsvekkende funn av et nytt virus i ME-pasienter. Viruset het XMRV, og det var høyprofilert strid mellom forskere om viruset var reelt eller ikke. Og igjen vendte myndighetene seg til Lipkin for å søke en avklaring.

Det fant han selvsagt. I 2011 ble det endelig avklart at XMRV-funnet var et resultat av forurensning i laboratoriene som hadde funnet det. Jeg har skrevet om XMRV-sagaen både i boken De Bortgjemte og her på bloggen. Du kan lese mer her: En X-traordinær historie.

Lipkin la XMRV dødt en gang for alle. Og det kunne nok en gang vært enden på visa for den renommerte professoren og ME-forskning. Men det ble det heldigvis ikke.

Interessen til Lipkin for ME ble født på ny, og private forskningsmidler gjorde at han kastet seg inn i ME-forskningen med en rekke studier.

Jeg har skrevet flere bloggposter om Lipkin og forskningen hans tidligere, og de finner du her:

• Nytt blod (2014). Hvor Lipkin forteller om ME-forskningen på immunforsvar og infeksjoner i en tidlig fase av arbeidet.
• Toppforsker på barrikadene for ME-forskning (2014).
• Og denne bloggposten hvor du kan se en video av Lipkin som utsetter seg selv for spising av rå chili i den gode tjeneste å samle inn penger til ME-forskning.

Hva skal de forske på?

Her vil jeg konsentrere meg om hva Lipkin og teamet hans (en av de andre sentrale forskerne i teamet er Mady Hornig fra samme universitet) ønsker å finne ut av de neste årene.

Kort oppsummert vil de undersøke følgende:

• De senere årene har det vært en eksplosjon i studier som viser hvor viktig mage- og tarmsystemet er for sykdom og helse. Det enorme antall organismer i dette systemet, også kjent som mikrobiomet, påvirker i særlig grad immunforsvaret. Langt mer enn forskerne har trodd tidligere. Lipkins lab lurer på om dette kan stå helt sentralt i utviklingen av ME. Er det noe i dette systemet og dets samspill med immunforsvaret som fører til ME?

 

• Det er velkjent at den viktigste utløsende faktoren for ME er infeksjoner. Teamet til Lipkin vil lete etter fotspor fra disse infeksjonene. Er det mulig å spore seg tilbake til hvilke infeksjoner som har utløst ME? Og kan disse infeksjonene ha utløst autoimmunitet i noen av pasientene, noe som innebærer at kroppens immunforsvar ved en feiltakelse angriper friske deler av kroppen? Kan ME i enkelte tilfeller være en autoimmun sykdom?

 

• Hovedsymptomet for ME-pasienter er at aktivitet over tålegrensen utløser kraftige symptomer. Det kalles PEM (post exertional malaise) på fagspråket. For noen pasienter kan det å ta en dusj overskride tålegrensen, for andre kan det være et middagsselskap eller to timer på skolen, og for atter andre, de ekstremt syke, kan det være snakk om å ytre et par setninger. Tålegrensen varierer ut fra hvor hardt man er rammet, men resultatet er likt i form av at pasientene blir mye sykere i etterkant. En forverring som kan vare lenge. Teamet til Lipkin ønsker å grave dypere i hva som skjer ved PEM gjennom å ta pasienter gjennom en fysisk stresstest med en rekke målinger og prøver før, underveis og etterpå. Skjer det noe i signalveiene i kroppen når pasientene blir dårligere? Og går det an å spore seg fram til kjernen av problemet? Andre forskergrupper har gjort lignende eksperimenter, men de har neppe hatt samme tilgang på høyteknologiske instrumenter og samme ekspertise som ved laben til Lipkin.

Sammenligner med kreft

Lipkins gruppe vil med andre ord detaljkartlegge immunsystemet og tarmfloraen for å se om de finner noe galt. Deretter vil de ta pasienter gjennom en belastningstest for å se om de finner ytterligere spor i de samme systemene.

Lipkin tror det er undergrupper innenfor ME-diagnosen. I en samtale med blogger Simon McGrath trekker han fram kreft som en sammenligning. En sykdom hvor alle pasientene kan ha lignende symptomer, men hvor forskjellige årsaksmekanismer ligger bak. Kreft er et overordnet begrep som favner en lang rekke undergrupper av mer spesifikk sykdom, hvor årsakene kan være veldig forskjellige – alt fra virus til kreftfremkallende stoffer til livsstil som for eksempel røyking. Ofte er det en kombinasjon av flere faktorer som bidrar til at sykdommen utvikler seg. Lipkin tror det samme kan være tilfellet med ME.

«Just as there is no one cause or cure for all cancers, all forms of heart disease, or all infections, there will be more than one path to ME/CFS and more than one treatment strategy.» Ian Lipkin til ME-blogger Cort Johnson i 2018.

Lipkin har håp om at man kan komme helt til bunns i problemet nokså raskt når det kommer til enkelte av disse ME-undergruppene. Det han kaller «lavthengende frukt», at noen av pasientene vil ha årsaksmekanismer som ikke nødvendigvis er så vanskelig å finne ut av med bedre og mer målrettet forskning. Samtidig tror han andre undergrupper kan bunne i langt mer kompliserte mekanismer.

Er det mulig å gi mus ME?

I pressemeldingen i forbindelse med de tre forskningssentrene for ME, skrev Lipkin-gruppen også at ett av målene er å utvikle dyremodeller for ME. Slike dyremodeller, altså muligheten til å kunne lage sykdommen i et laboratoriedyr (oftest mus), er sentrale i medisinsk forskning. Men foreløpig er det gjort få skikkelige forsøk på å lage slike modeller på ME-feltet. Dyremodeller er ofte viktige for å finne årsaksmekanismer og teste mulige behandlinger.

Og nettopp behandlingsforsøk er også noe Lipkin-teamet sier de ønsker å ende opp med. De vil gjøre forskning som kan munne ut i ny og bedre behandling av ME. Naturlig nok. Det bør selvsagt være et mål i det meste av medisinsk forskning.

Han har sagt til WebMD at vi er langt unna å forstå alle undergrupper av ME, og hvilke faktorer som bidrar til at folk blir syke. Hvor mye er genetisk, hvor mye er ting i miljøet rundt oss som infeksjoner og annet?

«Vi har ikke gode biomarkører å bruke til å diagnostisere sykdommen. Vi har ikke studier som viser hva som er effektivt for å bedre symptomer. Masse arbeid gjenstår. Vi ser at det investeres litt i forskning nå, men summene er virkelig nokså beskjedne», sa Lipkin til WebMD da det ble kjent at hans gruppe fikk rundt 100 millioner kroner over fem år til å forske på ME.

Klar tale

Etter han kom i full fart inn i ME-forskningen igjen for noen år tilbake, har Ian Lipkin brukt en rekke anledninger til å hamre inn to hovedpoeng overfor makthavere og andre: ME er en svært alvorlig sykdom. Og det trengs langt mer penger til forskning.

I forbindelse med en kontrovers knyttet til ME som tema på en psykosomatisk konferanse (enkelte forskere hevder fremdeles at ME er en psykosomatisk lidelse), gikk Lipkin så langt at han skrev et offisielt støttebrev til pasientmiljøet. Det avsluttet slik:

 

Ved flere anledninger har Lipkin stått opp for ME-pasienter med klar tale. Han er også en forsker som sitter tett på toppledelsen i det amerikanske folkehelseinstituttet, og han har tidligere fortalt hvordan han bruker enhver anledning til å hamre inn budskapet.

«Jeg gjør alt jeg kan for å fremme dette. Når forskere sier til meg at de ikke tror noe på at dette er en virkelig sykdom, så tilbakeviser jeg det. Jeg tilbakeviser det med fakta,» sa Lipkin i et bloggintervju for noen år tilbake.

Slike tydelige stemmer trengs på ME-feltet. Når de i tillegg er toppforskere som lyttes til, er det helt avgjørende for videre fremgang.

Helt til slutt, her kommer en liten oppsummering av funnene Lipkin-teamet allerede har offentliggjort.

Dette har de funnet fram til nå

Forskningsgruppa til Lipkin har allerede publisert flere spennende studier om ME. Her er en kort oppsummering av alle sammen:

Den første studien fra «way back then»:

Absence of evidence of Borna disease virus infection in Swedish patients with Chronic Fatigue Syndrome.

Journal of Neurovirology, 1999.

• Dette var den første ME-studien Ian Lipkin var involvert i, tilbake i 1999. Han var mannen som i sin tid oppdaget et nytt virus kalt Borna-virus, og det ble i en periode koblet til en rekke sykdommer, blant dem ME. I samarbeid med svenske forskere fant de at viruset ikke hadde noen sammenheng med ME. Det viste seg å være tilfelle også for andre sykdommer, selv om dette er noe som fortsatt diskuteres.

Studien som fikk Lipkin tilbake i ME-manesjen:

A multicenter blinded analysis indicates no association between chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis and either xenotropic murine leukemia virus-related virus or polytropic murine leukemia virus.

MBio, 2012.

• Dette var et stort samarbeidsprosjekt for å kunne endelig avgjøre om det da omstridte viruset XMRV hadde noe med ME å gjøre. Konklusjonen var klokkeklar: de fant ingen sammenheng. Det har vist seg at XMRV var et laboratorieskapt virus som hadde spredt seg til en rekke laboratorier og forurenset forskningsprøver. Dermed har forskerne trodd at det var et nytt virus i mennesker, mens det egentlig var det forskerne kaller «a contaminant» (noe som kommer inn i blodprøvene etter at de er tatt, altså mens de håndteres i laboratoriet). Det var med andre ord falsk alarm.

De nyeste studiene (2015-2018):

Distinct plasma immune signatures in ME/CFS are present early in the course of illness.

Science Advances, 2015.

• Den første store studien fra Lipkins gruppe på 298 pasienter og 348 friske kontrollpersoner. Det mest interessante funnet var at de fant forskjeller mellom pasienter som hadde vært syke under tre år og over tre år. Enkelt sagt, pasienter som var tidlig i sykdomsfasen så ut til å ha et overaktivert immunsystem. Mens pasienter med lengre forløp hadde motsatt profil, immunforsvaret så ut til å ha konket ut.

 

• «Det ser ut til at ME-pasientene er fulle av cytokiner (signalmolekyler i immunforsvaret) fram til de har hatt sykdommen i rundt tre år. Da ser det ut som immunforsvaret blir utslitt, noe som fører til et fall i cytokinnivåene», sa en av forskerne bak studien, Mady Hornig, i en pressemelding.

 

• Studien er den første som antyder slike forskjeller, og dette er ennå ikke bekreftet i videre studier. Så det er altfor tidlig å si om dette faktisk er tilfelle. Men det er et interessant spor som også kan bidra til å forklare hvorfor forskningen på ME-pasienters immunforsvar tidligere har gitt veldig variable resultater.

 

Cytokine network analysis of cerebrospinal fluid in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome.

Molecular psychiatry, 2015.

• En av få studier gjort på cerebrospinalvæske fra ME-pasienter. Denne væsken blir regnet som et vindu inn mot hjernen, ettersom hjernen og ryggmargen vår flyter rundt i cerebrospinalvæsken. Forskerne undersøkte 32 ME-pasienter, 40 MS-pasienter og 19 friske personer. De fant klare forskjeller mellom gruppene. Både MS- og ME-pasientene skilte seg markert fra de friske personene når det gjaldt rundt halvparten av de 51 immunmolekylene som ble målt. Men det var også forskjeller mellom ME- og MS-pasientene. Forskerne konkluderte med at resultatene viste avvik hos ME-pasientene som kan rime med at immunforsvaret er aktivert i sentralnervesystemet. Det er en hypotese flere forskere forsøker å finne svar på, fordi det kan forklare de fleste symptomene i ME. Men sentralnervesystemet er svært vanskelig å studere, fordi det er så sårbart og vanskelig tilgjengelig. ME-blogger Cort Johnson skrev mer detaljert om denne studien da den kom.

 

Immune network analysis of cerebrospinal fluid in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome with atypical and classical presentations.

Translational Psychiatry, 2017.

• Lipkins forskergruppe gravde seg enda dypere ned i resultatene fra spinalvæske-studien. Her skilte de mellom to grupper av pasienter. 32 pasienter kategoriserte de som klassiske ME-pasienter, som gjerne er blitt syke nokså akutt etter en infeksjon. Så hadde de 27 pasienter de kalte atypiske ME-pasienter med et noe annet sykdomsforløp. De atypiske pasientene var karakterisert gjennom at det var andre triggere som utløste sykdommen, og de utviklet over tid ofte andre alvorlige sykdommer i tillegg. Forskerne fant klare forskjeller i immunforsvaret mellom disse to gruppene, hvor immunsystemet hos de atypiske pasientene ikke så ut til å konke ut på samme måten som de klassiske ME-pasientene.

 

• Ian Lipkin sa i en kommentar til studien at det sannsynligvis er flere biologiske veier som kan lede til ME. «Å belyse de forskjellige veiene kan hjelpe oss å finne de forskjellige faktorene som bidrar til å utløse sykdommen, i tillegg til å finne mer målrettet behandling,» sa Lipkin i en pressemelding.

 

Fecal metagenomic profiles in subgroups of patients with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome.

Microbiome, 2017.

• Dette er første studien hvor Lipkin-gruppa ser på forstyrrelser i tarmfloraen hos ME-pasienter, det som kalles mikrobiomet. 50 ME-pasienter og 50 friske kontroller var med. Flere av ME-pasientene i studien hadde også IBS (irritabel tarm), og forskerne skilte også ut disse for å se om det utgjorde en forskjell. Det gjorde det. Forskerne fant en annen sammensetning av bakterier i mage- og tarmsystemet hos ME-pasientene sammenlignet med de friske kontrollene. Samtidig fant de også forskjeller mellom ME-pasienter med og uten IBS som tilleggsdiagnose.

 

• «Disse bakteriene (i mage- tarmsystemet) påvirker hvordan vi føler oss, hvordan immforsvaret reagerer på miljøet rundt oss og hvor motstandsdyktige vi er overfor sykdom», sa Ian Lipkin til WebMD . Han understreket at studien ikke kan si noe om forskjellene de fant kun er et resultat av at man over tid har vært syk med ME, eller om de faktisk kan si noe om årsaksmekanismene bak sykdommen. «Men vi kunne knytte avvikene til alvorlighetsgrad av sykdommen», sa Lipkin. Å finne en sammenheng mellom biologiske avvik og hvor alvorlig sykdommen rammer, kan være en indikasjon på at avvikene peker mot mekanismer som driver sykdommen. Men langt mer forskning må til før man kan konkludere. Dette er like fullt et av hovedsporene forskergruppa til Lipkin følger videre.

 

Insights into myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome phenotypes through comprehensive metabolomics.

Scientific Reports, 2018.

• Her bygde forskerne videre på sin forrige studie på tarmfloraen til 50 ME-pasienter og 50 friske kontroller. De utvidet analysene til også å se på metabolitter, som er bittesmå molekyler som dannes under stoffskiftet (hvordan kroppen omsetter næringsstoffer og danner energi). Disse metabolittene kan si mye om hvordan ting fungerer i kroppen. De fant flere avvik hos ME-pasientene også her. Funnene pekte blant annet mot problemer i mitokondriene til pasientene. Det er interessant ettersom mitokondriene er cellenes kraftverk, hvor energi produseres. Forskere har lenge tenkt at nøkkelen til ME-pasientenes energisvikt kan ligge her. Flere andre studier de siste årene har også pekt i samme retning, at noe er galt i systemet for energiproduksjon hos ME-pasientene (noe jeg tenker å skrive mer om senere).

 

• Når forskerne kombinerte metabolitt-funnene med funnene fra den tidligere studien, laget de en modell som med 84 prosent sikkerhet kunne fastslå om en person hadde ME-diagnosen eller ikke. Forskerne mener de dermed nærmer seg å kunne utvikle en diagnostisk test, det vil si et sett målinger de kan gjøre for å fastslå om en person har ME eller ikke.

 

• «Vi kommer stadig nærmere å kunne forklare hvordan denne sykdommen fungerer,» sa Ian Lipkin i en pressemelding. «Vi nærmer oss også punktet hvor vi kan utvikle dyremodeller. Det vil gjøre det mulig å teste forskjellige hypoteser, og også potensielle behandlinger,» sa Lipkin.

 

• Blogger Cort Johnson har skrevet mer utfyllende om denne studien her: Lipkin Chronic Fatigue Syndrome Study Highlights Energy Issues In Gut Subset.

 

Her er hjemmesiden til The Center for Solutions for ME/CFS, hvis du vil lese mer om hva de gjør.