Er det noe alvorlig galt med den største behandlingsstudien for ME noensinne? – DEL 1

«The Pace investigators exploited ambiguities in the design and execution of their trial with self-congratulatory, confirmatory bias.»
Professor i helsepsykologi, James Coyne.

For første gang har jeg bestemt meg for å publisere en gjesteartikkel her på siden. Den er svært lang. Den er også temmelig teknisk. Og på toppen av det hele har jeg oversatt den fra engelsk, noe som ikke var noen enkel oppgave tatt i betraktning at artikkelen er full av forskningsmetodiske detaljer. Dere er herved advart.

Denne artikkelen ble først publisert på bloggen virology.ws. Det er en populær medisinsk blogg redigert av forskeren og professoren ved Columbia University i New York City, Vincent Racaniello. Men det er ikke Racaniello selv som har skrevet artikkelen. Den er skrevet av den amerikanske journalisten David Tuller. Han jobber nå ved University of California som koordinator for et masterprogram i helsepolitikk og journalistikk. Han har tidligere skrevet for noen av verdens fremste aviser som The New York Times og San Francisco Chronicle.

I denne omfattende artikkelen på over 16.000 ord, tar Tuller for seg en omstridt studie på ME/CFS-feltet – PACE-studien. Jeg tok kontakt med Tuller etter å ha lest hele artikkelen og spurte om tillatelse til å oversette den og publisere den på min blogg, noe han ga tillatelse til.

Så, hvorfor mener jeg denne artikkelen er så viktig at den bør gjøres tilgjengelig også på norsk?

PACE-studien er den største behandlingsstudien som er gjennomført på ME/CFS-feltet. Den tar for seg to omstridte behandlingsformer – kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi – som i stor grad blir trukket fram i debatten om ME/CFS. Også i Norge er PACE-studien blitt trukket fram gjentatte ganger som et viktig grunnlag for anbefalinger om behandling. Den har også blitt referert til som et argument for at mange ME/CFS-pasienter blir friske gjennom holdnings- og atferdsendringer. Noen ser riktignok ut til å bli friske fra ME/CFS, men det kan også skje uten noen form for behandling. Og at dette gjelder «mange» i form av en stor andel av pasientene, er det ikke grunnlag for å si ut fra forskningslitteraturen.

Jeg har tidligere skrevet debattinnlegg i Dagens Medisin hvor jeg argumenterer for at disse behandlingsformene blir oversolgt av en rekke fagpersoner. Det innlegget kan leses her: Kognitiv svikt i ME-debatten. Det kan se ut som forskerne bak PACE-studien også i stor grad har oversolgt sine resultater. De har heller ikke gjort en innsats for å korrigere åpenbart misvisende medieoppslag som et resultat av deres formidling av resultatene.

David Tullers artikkel retter et kritisk blikk på metodene i PACE-studien. Kritikk og debatt er helt avgjørende for at vitenskapen skal gå framover. PACE-studien har hatt og har stor definisjonsmakt innenfor ME-feltet. Jo større definisjonsmakt, dess større bør åpenheten være – for det er selve grunnlaget for en kritisk diskusjon. Tullers artikkel bidrar til åpenhet og debatt.

Jeg vet at mange lesere vil falle fra ganske tidlig i denne omfattende teksten. Det er lov. Ikke ha dårlig samvittighet for det. Jeg publiserer den først og fremst fordi jeg vil at artikkelen skal være tilgjengelig på norsk, slik at flere kanskje tar seg strevet med å lese den. Ikke minst for også å gjøre den lettere tilgjengelig for flere norske fagpersoner som jeg vet er innom denne bloggen.

Jeg er heller ikke utdannet oversetter. Derfor yter min oversettelse helt sikkert ikke rettferdighet overfor David Tullers opprinnelige engelske tekst. Det kan selvsagt også være at jeg har oversatt noe galt i teksten. Jeg setter stor pris på om lesere gjør meg oppmerksom på feil, så jeg kan få rettet det opp. Enkelte steder hvor jeg har vært usikker har jeg skrevet det engelske ordet i parentes, eller brukt det engelske ordet framfor å oversette. Alle feil og mangler som har skjedd i oversettelsen er helt og holdent min feil.

Etter publisering har Tullers artikkel fått stor oppmerksomhet, blant annet i artikler i Science Magazine og The Guardian. Professor i helsepsykologi, James Coyne, har etter å ha lest Tullers artikkel fulgt opp kritikken av PACE-studien. Coyne er av Web of Science blitt regnet som en av «the most impactful psychologists and psychiatrists in the world».

Forskerne bak PACE har publisert et tilsvar til Tullers artikkel på virology.ws som du kan lese her.

David Tuller har deretter svart forskerne her.

Nylig sendte seks renommerte professorer som er sitert i artikkelen et brev til The Lancet, tidsskriftet som publiserte PACE-studien, og ba om en uavhengig gjennomgang av studien på grunn av metodeproblemene avdekket i Tullers artikkel.

Jeg publiserer artikkelen i tre deler, slik Tuller selv gjorde på virology.ws. Her er Del 2 og Del 3. Her finner du de originale artiklene, hvis du foretrekker å lese på engelsk: Del 1  –  Del 2  –  Del 3

Note: I artikkelen brukes både ME, CFS, ME/CFS og kronisk utmattelsessyndrom som navn på sykdommen. 

God lesing! Og tusen takk til David Tuller som tillot at artikkelen ble oversatt og publisert her.

***************************

PRØVING OG FEILING: Problemet med ME/CFS-studien PACE

(Originalteksten finner du her: TRIAL BY ERROR: The Troubling Case of the PACE Chronic Fatigue Syndrome Study)

Skrevet av David Tuller, journalist og koordinator for masterprogrammet i helsepolitikk og journalistikk ved University of California, Berkeley.

For noen få år siden fikk jeg lov av Dr. Racaniello til å bruke hans blogg til å publisere en lang artikkel om langvarig inkompetanse hos det amerikanske CDCs oppfølging av den alvorlige lidelsen organisasjonen selv hadde gitt det misvisende navnet «kronisk utmattelsessyndrom». Nå vender jeg tilbake med en enda lengre artikkel om den kontroversielle og svært innflytelsesrike britiske forskningsstudien PACE. Studien kostet rundt 60 millioner kroner, ble finansiert av britiske myndigheter, og viste angivelig at pasienter kunne «bli friske» fra lidelsen gjennom behandling med to ikke-medikamentelle rehabiliteringsmetoder: gradert treningsterapi, som innebærer en gradvis økning i aktivitet, og en spesialisert form for kognitiv atferdsterapi. Hovedforskerne bak studien, en etablert gruppe britiske fagpersoner innen mental helse, publiserte de første resultatene i The Lancet i 2011. Flere resultater ble senere publisert i andre vitenskapelige artikler.

Mye av det jeg skriver i denne artikkelen vil ikke være nytt for pasientmiljøet som har produsert en omfattende mengde kritiske kommentarer til studien på internett. Jeg kunne ikke ha skrevet denne artikkelen uten å dra nytte av disse undersøkelsene, og gjennom hjelp fra noen få kilder med kompetanse i statistikk som har veiledet meg gjennom kompliserte resultater. Jeg står også i takknemlighetsgjeld til kollegaer og venner innen både helsepolitikk og journalistikk som kom med verdifulle innspill og råd etter å ha lest tidligere utkast av artikkelen. I dag kommer den første halvdelen av artikkelen, den andre halvdelen vil bli publisert i to deler, i morgen og dagen etter. Jeg jobbet opprinnelig med denne saken sammen med Retraction Watch, men i sluttfasen ble vi ikke enige om retning og framgangsmåte for artikkelen.

Etter denne artikkelen ble publisert, har forskerne bak PACE-studien svart på artikkelen, og jeg har deretter svart på deres kritikk.

SAMMENDRAG AV ARTIKKELEN

Denne undersøkelsen av PACE-studien har avdekket flere store mangler:

* Studien inneholdt et paradoks av det bisarre slaget: da de påbegynte studien kunne deltakernes score på de to primære utfallsmålene fysisk funksjon og utmattelse både karakterisere dem som syke nok til å få delta i studien, men allikevel være ansett som «friske» på de samme utfallsmålene. Dette før de i det hele tatt hadde mottatt noen behandling. Det viste seg at 13 prosent av deltakerne i studien allerede ved starten av studien var ansett som «friske» på ett av disse to utfallsmålene. (jeg har oversatt «primary outcome» med primære utfallsmål – et utfallsmål er et målbart resultat forskerne bruker for å måle effekt av behandling).

* Midtveis i studien publiserte PACE-gruppa et nyhetsbrev for deltakerne som inneholdt entusiastiske sitater fra tidligere deltakere i studien om hvor mye «terapien» og «behandlingen» hadde hjulpet dem. Nyhetsbrevet inneholdt også en artikkel som informerte deltakerne om at de to behandlingene som ble testet i studien, gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi, hadde blitt anbefalt som behandling av en komité nedsatt av de britiske myndighetene «basert på den beste tilgjengelige forskningen». Artikkelen i nyhetsbrevet nevnte ikke at en av nøkkelpersonene bak PACE-studien også hadde sittet i komitéen som anbefalte behandlingene som skulle testes i PACE-studien.

* PACE-forskerne endret på alle de primære utfallsmålene for å måle fysisk funksjon og utmattelse som var fastsatt i protokollen for studien. Men de gjennomførte ikke nødvendige analyser for å vise at de reviderte metodene og funnene fra disse var robuste. For eksempel gjennom en sensitivitetsanalyse (sensitivity analyses). Forskerne slakket også på alle de fire kriteriene i protokollens definisjon av «å ha blitt frisk» (recovered). Pasienter har bedt om innsyn i resultatene for «bli frisk»-definisjonen slik den er beskrevet i studieprotokollen, men forskerne har avvist slike innsynskrav med begrunnelsen at de kun er sendt «for å plage mottakeren» (OBS: det engelske ordet er «vexatious», og jeg tar gjerne imot en bedre oversettelse).

* PACE-forskernes påstand om vellykket behandling og «friske» pasienter var kun basert på pasientenes selvrapporterte utfallsmål fra spørreskjemaer. Alle objektive utfallsmål i studien – en gå-test, en step-test, og data om arbeidsførhet og mottak av trygdeytelser – ga ingen støtte til påstanden om at behandlingen var vellykket. I etterkant har PACE-forskerne avfeid de objektive utfallsmålene de selv definerte som ikke-objektive, irrelevante eller ikke til å stole på.

* Angående samtykkeerklæringene fra pasientene, brøt PACE-forskerne sin egen protokoll som inneholdt en eksplisitt erklæring om å informere deltakerne om enhver mulig interessekonflikt hos forskerne. Hovedforskerne har i lengre tid hatt bindinger til forsikringsindustrien gjennom konsulentoppdrag hvor de i årevis har gitt råd om at kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi kunne få pasienter tilbake i arbeid. Allikevel fortalt de ikke deltakere om bindingene til forsikringsindustrien, og denne informasjonen ble ikke inkludert i samtykkeskjemaene. Forskerne informerte om dette under punktet «interessekonflikter» da de publiserte sine studier.

Renommerte forskere som har gått gjennom studien sier den en er full av metodeproblemer som umulig kan forsvares. Her er noen av deres kommentarer:

Dr. Bruce Levin, Columbia University: «Å gi deltakerne informasjon om at behandlingene som testes har blitt anbefalt av en myndighetskomité basert på «den beste tilgjengelige forskningen», slår meg som toppen av amatørmessig klinisk forskning.»

Dr. Ronald Davis, Stanford University: «Jeg er sjokkert over at The Lancet publiserte studien…PACE-studien har så mange mangler, og det er så mange spørsmål knyttet til den, at jeg ikke kan skjønne hvordan den kom gjennom noen form for fagfellevurdering.»

Dr. Arthur Reingold, University of California, Berkeley: «Slik det ser ut, ville det absolutt vært på sin plass med en uavhengig gjennomgang av studien gjennomført av eksperter som ikke var involvert i studien.

Dr. Jonathan Edwards, University College London: «For meg er dette helt umulig å tolke….Alle problemene med studien er svært bekymringsfulle, noe som gjør det mer eller mindre umulig å vurdere den kliniske betydningen av funnene.»

Dr. Leonard Jason, DePaul University: «PACE-forfatterne burde ha gjort noe med åpenbare metodiske problemer som kan så tvil om kredibiliteten til forskningen, slik som å ha overlappende kriterier som gjør at man kan bli regnet som frisk, men samtidig bli regnet som syk nok til å være med i studien.»

***

DEL 1

PACE-studien: Opptakten

På en pressekonferanse i London, 17. februar 2011, avslørte psykiater Michael Sharpe og atferdspsykolog Trudie Chalder, resultatene fra en kontroversiell klinisk studie av over 600 personer diagnostisert med kronisk utmattelsessyndrom (CFS). Funnene ble publisert i The Lancet. Som med mange ting knyttet til denne sykdommen, var det forventet at nyhetene ville skape røre.

Studien, kjent som PACE-studien, var den største behandlingsstudien noensinne på CFS-feltet. Forfatterne var tilknyttet en prominent gruppe britiske fagpersoner innen psykisk helse som lenge hadde argumentert for at de alvorlige symptomene var forårsaket av kraftig nedsatt fysisk form (deconditioning). De aksepterte at mange fikk lidelsen utløst av en akutt virusinfeksjon eller annen sykdom. De mente imidlertid at lidelsen ble vedlikeholdt av pasientenes «uhensiktsmessige» og «dysfunksjonelle» oppfatning av at de led av en organisk sykdom – og oppfatningen av at anstrengelser gjorde dem sykere. Ifølge disse ekspertenes teori, ville pasientenes avgjørelse om å hvile i lange perioder føre til svekkede muskler og andre negative fysiologiske mekanismer, noe som igjen førte til enda mer utmattelse og andre symptomer. Dette ville så bli en selvforsterkende sirkel.

Det er anslått at fra 1 til 2,5 millioner amerikanere, en kvart million briter, og et ukjent antall andre over hele verden lider av CFS. Sykdommen fører ofte til at pasientene er for syke til å jobbe, gå på skole eller å ta seg av sine egne barn. En betydelig gruppe pasienter blir så syke at de ikke er i stand til å komme seg ut av huset på måneder og år. Det har store økonomiske konsekvenser for samfunnet og koster milliarder av kroner hvert eneste år gjennom helsetjenester og tapt produktivitet. Men hva som forårsaker lidelsen, og hva som kan gjøres med den, har vært gjenstand for voldsom diskusjon i flere tiår.

Pasienter og mange ledende forskere mener sykdommen er forårsaket av patologiske sykdomsprosesser, ikke fysisk forfall. Studier har vist immunologiske og nevrologiske feilfunksjoner hos pasientene, og mange forskere fra myndigheter og akademia sier at det overordnede målet må være å finne de biologiske årsaksmekanismene, diagnostiske tester og mulige medisiner. Noe av den siste tids forskning har skapt entusiasme. I februar rapporterte for eksempel et forskerteam fra Columbia University om distinkte mønstre i immunresponsen til pasienter i tidlig fase av sykdommen – et funn som muligens kan lede fram mot en biomarkør som vil kunne gjøre at man kan diagnostisere sykdommen med en test.

Britiske fagpersoner innen psykisk helse har på sin side fokusert på ikke-medikamentell rehabilitering med sikte på å bedre pasientenes fysiske kapasitet. De har ønsket å endre pasientenes oppfatninger rundt egen tilstand gjennom atferdspsykologiske metoder. PACE-studien ble satt i gang for å være en definitiv test av to behandlinger forskerne selv hadde vært pionerer for. Behandlingene skulle hjelpe pasientene å bli friske og komme tilbake i arbeid. I sin iver etter å redusere kostnadene til trygdeytelser til de syke, hadde britiske myndigheter bevilget fem millioner pund – rundt 60 millioner kroner – til forskningen.

På pressekonferansen hyllet Sharpe og Chalder de to behandlingene som effektive behandlinger for å reversere lidelsen. En av behandlingene var en gradvis økning i aktivitet kjent som gradert treningsterapi. Den andre var en spesialisert form for kognitiv atferdsterapi. Med bakgrunn i pasientenes svar på spørreskjemaer om utmattelse og fysisk funksjon, erklærte Chalder at sammenlignet med andre pasienter i studien, «var det dobbelt så mange av dem som fikk gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi som kom tilbake til normalen».

En gjestekommentar i The Lancet, hvor innholdet ble diskutert med PACE-forskerne i forkant, støttet opp under de positive nyhetene. I kommentaren sto det at rundt 30 prosent av pasientene som fikk de to behandlingene hadde «blitt friske». Overskrifter og artikler over hele verden flagget disse resultatene.

«Utmattede pasienter som kommer seg ut og trener har best sjanse for å bli friske, viser studie» skrev The Daily Mail. «Studie viser at psykoterapi letter kronisk utmattelsessyndrom» sa overskriften i The New York Times (jeg skrev den ledsagende artikkelen). Ifølge British Medical Journals artikkel om studien, var noen av PACE-deltakerne «kurert» for sykdommen.

***

Rundt 500 kilometer nordvest for pressekonferansen, i Castleknock, en forstad til Dublin, satt Tom Kindlon og leste Lancet-studien igjen og igjen og så på den entusiastiske nyhetsdekningen. Jo mer han leste, dess mer frustrert og sint ble han. Han så at forskerne la fram studien som en suksess i en av de fremste vitenskapelige tidsskriftene i verden, og mediene bet på.

«Artikkelen var ren hype for gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi», sier Kindlon i et intervju. «Det var en diger studie som fikk masse pressedekning, og de fikk en svært innflytelsesrik arena til å fremme sine synspunkter».

Kindlon har hatt sykdommen i mer enn to tiår. I 1993 førte helseproblemene til at han måtte droppe ut av matematikkstudiene ved Dublins prestisjefylte Trinity College. Siden den gang har han stort sett vært husbunden. Hans teft for statistikk hadde gjort han kjent blant pasientforkjemperne som en med en nyansert forståelse for forskningen.

Han delte lidenskapen med en liten gruppe pasienter med kunnskap om forskning som han hadde møtt via nettet. De var spesielt opptatt av PACE-studien som ble annonsert første gang i 2003. De visste at resultatene ville ha stor innflytelse på den offentlige helsepolitikken, holdningene i samfunnet og framtidig forskning – ikke bare i Storbritannia, men også i USA og andre steder.

Som andre i pasientmiljøet, mente de at forskningen på ME klart antydet en pågående biologisk sykdom, ikke fysiske symptomer forårsaket av fysisk forfall. De ble fornærmet av antydningene om at de ville bli friskere bare de endret sine oppfatninger om egen tilstand. Å tvinge seg selv til å være mer aktive ville ikke bare være unyttig, insisterte de, men det kunne også utløse et alvorlig og langvarig tilbakefall.

I de fire årene som har gått siden The Lancet publiserte PACE-studien, har Kindlon og flere andre ønsket en uavhengig gjennomgang av resultatene. De har produsert en rekke artikler på nett som har gått gjennom studiens metoder, sendt et titalls begjæringer med krav om innsyn i PACE-relaterte dokumenter og data, og publisert kritikk på nettsidene og i debattspaltene i kjente vitenskapelige tidsskrifter. Hvis de har rett i sine bekymringer, vil det sette store spørsmålstegn ved resultatene fra studien.

***

PACE-forskerne har på sin side publisert flere resultater fra studien. Blant annet en artikkel i PLoS One fra 2012 om kostnadseffektivitet, en artikkel i Psychological Medicine i 2013 om hvor mange som «ble friske» i studien og en artikkel om «mediation analysis» i The Lancet Psychiatry i januar i år. I sistnevnte skrev de at noe av det som førte til bedring var å minske pasientenes frykt for aktivitet.

Men arbeidet med artikkelen du leser nå – basert på flere titalls intervjuer og en gjennomgang av tusenvis av sider med dokumenter – har bekreftet at noe av den omfattende kritikken av studien er riktig. (De gjennomgåtte dokumentene inkluderte blant annet studieprotokollen, veilederen fra studien for de fire behandlingsgruppene, informasjonen og samtykkeerklæringene som ble gitt til deltakerne, referater fra kontrollkomitéer i studien, kritiske rapporter skrevet av pasientforkjempere, utskrifter av parlamentshøringer, og flere titalls fagfellevurderte studier. Noen av dokumentene var anskaffet av pasienter gjennom innsynsbegjæringer og enten offentliggjort på nett eller de ble gitt til meg.)

Blant funnene er:

* Studien inneholdt et paradoks av det bisarre slaget: deltakerne kunne på starten av studien ha en skår for fysisk funksjon og utmattelse som både anså dem som syke nok til å få være med i studien, men samtidig også vurderte dem å være «friske» på de samme målepunktene – før behandlingen i det hele tatt hadde begynt. Med andre ord, grenseverdiene for å bli regnet som «frisk» indikerte dårligere helse enn grenseverdiene som var påkrevd for å bli vurdert som svært syk ved begynnelsen av studien. Det betydde at enkelte deltakere kunne få en forverring av fysisk funksjon og utmattelse i løpet av studien, men like fullt bli regnet som å ha «blitt friske» ved studiens slutt. Data pasienter fikk fatt i gjennom en innsynsbegjæring indikerte at 13 prosent av pasientene allerede var «friske» på skåren for fysisk funksjon eller utmattelse, eller begge deler, ved inngangen til studien. Denne opplysningen er ikke nevnt i noen av artiklene forskerne har publisert. (I Lancet-studien fra 2011 ble ikke deltakere som nådde disse grenseverdiene oppgitt som å ha «blitt friske», men som å være «innenfor normalområdet». I artikkelen i Psychological Medicine i 2013 ble de samme grenseverdiene brukt som et av målene på å ha «blitt frisk».)

* Mens studien pågikk publiserte PACE-gruppen et nyhetsbrev for deltakerne som inneholdt oppglødde sitater fra tidligere studiedeltakere som fortalte hvordan «terapien» og «behandlingen» hadde bedret livene deres. En artikkel i det samme nyhetsbrevet rapporterte også at de ferske retningslinjene for sykdommen utgitt av britiske myndigheter anbefalte de to behandlingene som ble testet i studien, kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi, «basert på den beste tilgjengelige forskningen» (Artikkelen nevnte ikke at en nøkkelperson i PACE-gruppa også deltok i komitéen som anbefalte de to PACE-behandlingene). Vitnesbyrdene fra pasienter og artikkelen som fremmet de to behandlingsformene kunne påvirke tilbakemeldingene fra de rundt to hundre gjenværende deltakerne i studien, noe som tilsvarte rundt en tredjedel av det samlede antallet.

* Forskerne så bort fra alle kriteriene de hadde fastsatt i studieprotokollen for å undersøke de to primære utfallsmålene for utmattelse og fysisk funksjon. Isteden lagde de nye kriterier (i Lancet-artikkelen fra 2011). I tillegg slakket de på alle de fire kriteriene for å definere en deltaker som «frisk» (i artikkelen i Pscyhological Medicine i 2013). De rapporterte ikke å ha tatt nødvendige forholdsregler for å vurdere hvordan endringene kunne påvirke resultatene, for eksempel gjennom sensitivitetsanalyser. Denne type endringer fra protokollen stred mot etikken til BMC Neurology, tidsskriftet som publiserte PACE-protokollen i 2007. En redaktørkommentar i tilknytning til den publiserte protokollen oppfordret lesere til å gjennomgå de publiserte resultatene og kontakte forfatterne «for å forsikre om at de ikke fravek protokollen i løpet av studien». PACE-gruppen har mottatt innsynsbegjæringer med ønske om å få resultatene slik de ville vært ut fra kriteriene som var satt i protokollen. De er blitt avvist på grunnlag av at forskerne mener begjæringene er gjort «kun for å plage mottakeren» (OBS: det engelske ordet er «vexatious», og jeg tar gjerne imot en bedre oversettelse).

* Studiens to primære endepunkter var subjektive. Men i protokollen fra 2007 inkluderte forskerne også en rekke «objektive» sekundære endepunkter for å måle fysisk kapasitet, fysisk form og funksjon. Disse målene inkluderte en seks minutters gå-test, en step test, og data på arbeidsførhet, lønn og økonomiske ytelser. Resultatene fra disse støttet overhodet ikke opp om de subjektive målene forskerne mente at viste behandlingen var vellykket og  at deltakere var «blitt friske». I kommentarer i etterkant av studien sådde forfatterne tvil om relevansen, reliabiliteten og «objektiviteten» til de objektive endepunktene som de selv hadde valgt ut i protokollen.

* Da de hentet inn samtykke fra pasientene for deltakelse i studien, brøt forskerne internasjonale retningslinjer for forskningsetikk de hadde lovet å følge. En viktig del av Helsinki-deklarasjonen, som ble utviklet etter andre verdenskrig for å beskytte mennesker som deltar i forskning, krever at studiedeltakere blir «tilstrekkelig informert» om forskeres «mulige interessekonflikter» og «bindinger». Hovedforskerne bak PACE har i lang tid hatt bindinger til forsikringsindustrien i form av å ha vært konsulenter. De har i årevis rådført forsikringsbransjen om at kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi kan få pasienter bort fra forsikringsytelser og tilbake i arbeid. I artiklene publisert i The Lancet og andre tidsskrifter har PACE-forfatterne oppgitt bindingene til forsikringsbransjen, men allikevel informerte de ikke studiedeltakerne om dette. Av fire studiedeltakere jeg har intervjuet, har to sagt at denne informasjonen ville ha påvirket avgjørelsen om å delta. Èn trakk sitt samtykke i etterkant av studien og forbød forskerne å bruke hennes data.

***

I denne saken har jeg ikke intervjuet Chalder, Sharpe og Peter White, også en psykiater og en av hovedforskerne i PACE. Chalder og Sharpe svarte ikke på intervjuforespørsler via e-post forrige desember. Etter å ha rådført seg med sine kollegaer og sett på min tidligere dekning av denne sykdommen, svarte White via e-post at «jeg har konkludert med at det ikke vil ha noen verdi å ha en samtale for oss…Vi mener arbeidet vårt snakker for seg selv». Forrige uke sendte jeg en ny intervjuforespørsel til de tre forskerne, men heller ikke det førte til noe intervju.

(Jeg hadde en telefonsamtale med Chalder i januar i år som en del av mediekampanjen i forbindelse med artikkelen som ble publisert i Lancet Psychiatry samme måned. Ifølge det Chalder husker fra samtalen, hadde vi en omfattende samtale om flere av de sentrale bekymringene som er påpekt i denne artikkelen. Slik jeg husker det, avviste hun stort sett å snakke om bekymringer knyttet til Lancet-studien fra 2011, fordi hun hadde vanskelig for å huske detaljene fra studien.)

Richard Horton, redaktøren i The Lancet, er heller ikke intervjuet. Forrige desember ble en forespørsel om intervju via e-post avvist. En ny forespørsel via e-post om å få en kommentar ble sendt til Horton forrige uke, men ble ikke besvart.

***

Eksperter som har gjennomgått PACE-studien sier den er full av problemer.

«Jeg er sjokkert over at The Lancet publiserte den,» sier Ronald Davis, en kjent genetiker ved Stanford University og leder av det rådgivende styret til Open Medicine Foundation. Stiftelsen, hvor det vitenskapelige rådet også inkluderer tre nobelprisvinnere, støtter forskning på ME/CFS og er for øyeblikket opptatt av å finne en biomarkør for sykdommen.

«PACE-studien har så mange mangler, og det er så mange spørsmål knyttet til den, at jeg ikke kan skjønne hvordan den kom seg gjennom noen form for fagfellevurdering,» sier Davis, som ble involvert i feltet etter at sønnen hans ble alvorlig syk. «Kanskje plukket The Lancet ut fagfeller som allerede var enige med forfatterne og som skrøt av artikkelen, slik at tidsskriftet godtok det uten å sette seg inn i detaljene.»

Professor i psykologi ved DePaul University, Leonard Jason, er ekspert på sykdommen. I et intervju via e-post skriver han at de statistiske merkverdighetene i studien var vanskelig å ignorere. «PACE-forfatterne burde ha gjort noe med åpenbare metodiske problemer som kan så tvil om kredibiliteten til forskningen, slik som å ha overlappende kriterier som gjør at man kan bli regnet som frisk, men samtidig bli regnet som syk nok til å være med i studien,» skriver Jason, en forsker som nyter stor respekt blant andre forskere, helsemyndigheter og pasienter.

Jason, som selv fikk diagnosen tidlig på 1990-tallet, påpeker også at forskerne ikke bare kan ignorere egne forsikringer om at de vil følge spesifikke etiske retningslinjer. «Hvis du har lovet å oppgi interessekonflikter gjennom å love å følge en protokoll, kan du ikke bare bestemme deg for ikke å gjøre det,» skriver Jason.

Jonathan Edwards er professor emeritus i medisin fra University College London og var pioneren bak en ny behandlingsmetode for leddgikt gjennom en stor klinisk studie som ble publisert i New England Journal of Medicine i 2004. De siste par årene har han vært med på å organisere klinisk forskning på det samme medikamentet, rituximab, i ME/CFS, som deler flere symptomer med leddgikt og andre autoimmune sykdommer.
Da han leste Lancet-studien første gang, ble Edwards satt ut. Ikke bare støttet studien seg på subjektive målemetoder, men deltakerne og terapeutene visste alle hva slags behandling pasientene fikk. Dette er ulikt metoden i en dobbelt blindet studie. Denne ublindede forskningsmetoden innebar at PACE var særlig utsatt for at resultatene ble påvirket av deltakernes og terapeutenes meninger om behandlingen de fikk (det som kalles «bias»), forteller Edwards i et telefonintervju. Han legger til at pasientsitatene i nyhetsbrevet, og andre metodiske mangler, bare gjorde det verre.

«For meg er resultatene helt umulig å tolke,» sier Edwards, som i offentlige kommentarer har kalt PACE-resultatene «verdiløse». «Innenfor sirkelen som er involvert i dette forskningsfeltet, virker det som en gruppe sto klare til å synge med og være enige om at PACE var fortreffelig. Men alle problemene med studien er svært bekymringsfulle, noe som gjør det mer eller mindre umulig å vurdere den kliniske betydningen av funnene.»

Bruce Levin er professor i biostatistikk ved Columbia University og ekspert på design av kliniske studier. Han sier at endringer i primære endepunkter etter at protokollen er fastsatt, og som ikke er planlagt, kun bør bli gjort når det er absolutt nødvendig. Han mener slike endringer reiser spørsmål rundt tolkningen av resultatene. Han legger til at det uansett ikke er akseptabelt at endringene innebærer at grenseverdier for å regnes innenfor «normalområdet» og for å regnes som «frisk» overlapper med inklusjonskriteriene for studien.

«Jeg har aldri sett en studiedesign hvor inklusjonskriteriene for å regnes som syk, samtidig kvalifiserer enkelte pasienter til å ha hatt vellykket behandling,» sier Levin som har vært involvert i forskning på sykdommen, og som nå har gjennomgått PACE-studien. «Det setter spørsmålstegn ved diagnostiseringen av lidelsen, når pasientene allerede skårer som «friske» eller «innenfor normalområdet». Jeg ser det som nærmest utenkelig at en kontrollkomité for en studie ville godkjent denne type problem i protokollen, hvis de var klar over det.»

Levin sier også at å publisere et nyhetsbrev midtveis i studien med pasientsitater og positive nyheter om behandlingen som ble testet, gir legitime grunner til bekymring for at det vil påvirke de påfølgende pasientvurderingene. Særlig gjelder dette for en ublindet studie med subjektive endepunkter, slik som PACE.

«Det er høyst upassende å publisere noe som helst i løpet av en pågående studie,» sier Levin. «Å gi deltakerne informasjon om at behandlingene som testes har blitt anbefalt av en myndighetskomité basert på «den beste tilgjengelige forskningen», slår meg som toppen av amatørmessig klinisk forskning».

I det minste burde PACE-forskerne evaluert svarene fra før og etter nyhetsbrevet, for å vurdere om svarene ble påvirket, føyer Levin til.

***

Ferske rapporter fra amerikanske myndigheter har gitt ytterligere motstand mot tankegangen bak PACE. I juni anbefalte et panel nedsatt av det amerikanske folkehelseinstituttet (NIH) at forskere unngår å bruke en sentral del av metoden i PACE-studien – nemlig deres metode for å diagnostisere pasienter gjennom enkeltsymptomet utmattelse framfor å bruke mer detaljerte diagnosekriterier. Rapporten viste til at denne metoden kunne «hindre framskritt og være skadelig» fordi den plukker ut personer med en rekke utmattelsestilstander, noe som gjør det vanskelig å tolke forskningsfunn.

I februar offentliggjorde Institute of Medicine (IOM) en rapport initiert av en rekke helseinstanser som var basert på en omfattende forskningsgjennomgang. Rapporten beskrev lidelsen som en alvorlig, organisk sykdom, ikke en atferdslidelse karakterisert av «uhensiktsmessige tankemønstre» som førte til stillesittende atferd. Da to medlemmer av IOM-panelet diskuterte rapporten med Medscape, sådde de sterk tvil om det sentrale argumentet britiske fagfolk innen psykisk helse hadde ytret i årevis: at fysisk forfall alene vedlikeholder de alvorlige symptomene.

Ellen Wright Clayton, lederen av panelet og professor i pediatri og jus ved Vanderbilt University, sa at fysisk forfall umulig kunne forklare rekkevidden og alvorligheten av pasientenes symptomer. «Konsekvensene er langt større enn hva man ville sett som et resultat av dårlig fysisk form,» fortalte hun til Medscape. Peter Rowe, en pediater ved sykehuset Johns Hopkins og ekspert på sykdommen, kalte en slik hypotese for «mangelfull» og «uholdbar».

PACE-forskerne har i sterke ordelag forsvart egen forskning og sier at pasienter og pasientforkjempere har trakassert og bakvasket dem i årevis uten grunn. I 2011 rapporterte The Guardian at Sharpe hadde blitt forfulgt av en kvinne med kniv på et av sine foredrag. En 2013-artikkel i The Sunday Times skrev at psykiater Simon Wessely, en kollega og rådgiver for PACE-forfatterne, hadde mottatt dødstrusler, og at «en person ringte han og truet med å kastrere han».

Det er ikke kjent at noen har blitt siktet for disse tilfellene eller andre tilfeller av rapporterte trusler eller trakassering.

***

Bakgrunnen for PACE-studien

Tom Kindlon, en kraftig kar på 180 centimeter, klarer bare å stå oppreist i et halvminutt før svimmelhet og balanseproblemer tvinger han til å sette seg. Han har et rundt ansikt, briller, et inviterende smil og skjeggstubber. Skarpt lys i øynene gjør vondt, og han bruker derfor en cap for å skjerme seg.

Kindlon er 43 år og bor fortsatt med foreldrene i toetasjes huset hvor han vokste opp. Moren Vera tar seg av han. Han har tett kontakt med tre yngre søsken – Ali på 40 og tvillingene David og Deirdre på 35. De bor alle i nærheten og hjelper til når det trengs.

De siste 15 årene har Kindlon brukt den lille energien han har på det han ser som en livsoppgave: å analysere og kommentere forskningen på lidelsen. Han har publisert et tosifret antall fagfellevurderte brev i vitenskapelige tidsskrifter. Han skriver også jevnlig på nettfora og i kommentarfeltene til tidsskrifter, hvor han høflig debatterer, dissekerer og går i rette med tvilsomme påstander fra forskere.

«Jeg har ikke lest en skjønnlitterær bok på tjue år,» sier han i løpet av en rekke samtaler via Skype, Facebook, Twitter og e-post. «Jeg må prioritere hva jeg leser og ikke leser, så jeg kan bruke konsentrasjonen og den mentale energien jeg har på dette materialet».

Som tenåring elsket Kindlon å spille rugby, cricket, tennis og fotball. Da han var 16 år, var han på en fem dagers gåtur og seiltur sammen med klassekameratene vest i Irland. Det var februar, fuktig og kjølig, og han var allerede forkjølet eller hadde en eller annen form for infeksjon. Tilbake i Dublin ble han bare verre, og han måtte være hjemme fra skolen i flere dager.

Da han begynte på skolen igjen, oppdaget han noe merkelig. Etter å ha vært i aktivitet fikk han nå muskelsmerter og en lammende utmattelse som var ulikt noe annet han tidligere hadde opplevd. «På slutten av dagen var jeg fullstendig utkjørt,» sier Kindlon.

Han gikk til en fysioterapeut og en ortoped som begge anbefalte mer trening. Han forsøkte svømming, men også det tappet han for energi. Tross helseproblemene begynte han på Trinity College i 1991. Han kom seg gjennom to år med matematikkstudier, men led av stadig større problemer med hukommelse og konsentrasjon. «Jeg glemte ting og gjorde latterlige feil,» sier han.

Mot slutten av det andre året med studier klarte han ikke lenger å holde en penn i hånden. Han fikk senebetennelse, først i én arm, så i den andre. Da han kjørte bil, fikk han sterke smerter i anklene av å trykke på pedalene. «Alt ble forsterket,» sier han. «Jeg falt rett og slett sammen». Han forlot Trinity College. Helsen ble bare dårligere og dårligere.

***

Så leste Kindlon noe om myalgisk encefalomyelitt, eller ME – et annet navn på kronisk utmattelsessyndrom (CFS). ME betyr «betennelse i hjerne og ryggmarg med muskelsmerter». En spesialist bekreftet diagnosen.

Siden det ikke finnes noen godkjent medisinsk test for sykdommen, diagnostiseres pasientene i hovedsak ut fra symptomene etter at andre årsaker til disse er utelukket. Et viktig symptom hos Kindlon var at han opplevde langvarige kollapser etter aktivitet. Nesten alle pasientene har dette uvanlige symptomet med forverring etter belastning (på engelsk: post-exertional malaise). Det innebærer et tilbakefall eller forverring av symptomene etter belastning eller aktivitet.

Dette var i september 1994, og Tom Kindlon var 22 år gammel. Han klarte så vidt å slepe seg toalettet noen få ganger om dagen. Han kunne ha korte samtaler, men han kunne ofte ikke huske hva verken han selv eller andre hadde sagt i samtalene.

Ikke lenge etter at han fikk diagnosen, fikk han nyss om den lokale pasientforeningen The Irish ME Association. Moren Vera gikk på et møte for å få vite mer. Hun ble etter hvert fast inventar på de månedlige møtene, og snart ble hun valgt til leder for gruppa. Sønnen Tom ble utpekt til nestleder. Selv om tilstanden hans gradvis stabiliserte seg og i perioder til og med ble litt bedre, følte han seg aldri bra nok til å delta på møtene. Han arbeidet isteden hjemmefra.

På den tiden hadde foreningen kun noen titalls medlemmer. «Jeg tenkte at gruppa burde være større enn bare en gjeng som satt i sirkel,» sier Kindlon. «Vi hadde behov for å få ut et budskap. Jeg ville at historiene til folk skulle bli fortalt».

12. mai 1996, på den internasjonale ME-dagen, holdt den lille irske gruppa et offentlig arrangement. Vera ble intervjuet på nasjonal radio. Kindlon-familien, mor og sønn, spredte ordet om gruppa, og innen år 2000 hadde de over fire hundre medlemmer.

Gjennom kontakt med en rekke pasientforeninger og støttegrupper i Storbritannia og andre steder fikk Kindlon informasjon om utviklingen på feltet – alt fra forskning til politikk. Så fikk han høre om PACE-studien.

***

På midten av 1980-tallet var det flere utbrudd av en langvarig influensalignende sykdom flere steder i USA. Legene som fikk inn pasientene trodde først det hadde en sammenheng med Epstein-Barr viruset som forårsaker kyssesyke. Forskere fra amerikanske helsemyndigheter (CDC: Centers for Disease Control) fant imidlertid ingen link til verken Epstein-Barr eller noe annen infeksjon.

CDC-forskerne kalte den mystiske lidelsen «kronisk utmattelsessyndrom» (CFS: chronic fatigue syndrome). De ville ikke bruke navnet myalgisk encefalomyelitt som først ble brukt etter et lignende utbrudd på et sykehus i London på 1950-tallet. Nøkkelsymptomet i myalgisk encefalomyelitt var en ekstrem trettbarhet i muskulaturen etter minimalt med anstrengelse og med forlenget restitusjonstid – i all hovedsak det samme som Tom Kindlons hovedsymptom forverring etter belastning. CDC ville heller ikke bruke begrepet post-viralt utmattelsessyndrom, et annet vanlig navn på tilstanden. Verdens Helseorganisasjon hadde flere år tidligere klassifisert «benign myalgic encephalomyelitis» som en nevrologisk lidelse. De mente at både post-viralt utmattelsessyndrom og kronisk utmattelsessyndrom var synonymer for ME. (Ordet «benign», som betyr godartet, blir ikke lenger brukt)

I USA er sykdommen nå ofte referert til som ME/CFS av helsemyndighetene. En fersk rapport fra Institute of Medicine foreslo et nytt navn – systemic exertion intolerance disease (SEID).  I Storbritannia er lidelsen ofte referert til som CFS/ME.

Pasienter har alltid mislikt navnet kronisk utmattelsessyndrom. Ordet utmattelse er overhodet ikke dekkende for å beskrive den totale energisvikten som kjennetegner sykdommen. Den bestselgende forfatteren og ME-pasienten Laura Hillenbrand sa følgende til The New York Times for noen år siden: «Denne sykdommen fører til at folk blir sengeliggende. Jeg har hatt perioder hvor jeg ikke kunne snu meg i senga. Jeg kunne ikke snakke. Å kalle dette «utmattelse» er grovt misvisende».

Pasienter, leger og forskere sier navnet også er upresist fordi nøkkelsymptomet ikke er utmattelse i seg selv, men mer spesifikt det Tom Kindlon opplevde – tilbakefallene med forverring etter aktivitet. Andre hovedsymptomer er kognitive og nevrologiske problemer, søvnproblemer, og i mange tilfeller muskelsmerter.

Forskere har ikke klart å finne en spesifikk årsaksmekanisme – delvis på grunn av at de har brukt en rekke forskjellige kriterier for hvordan de skal definere sykdommen og plukke ut pasientene til studier, noe som gjør det vanskelig å sammenligne resultater. I mange tilfeller, slik som under utbruddene på 1980-tallet, ser ME/CFS ut til å bli utløst av en infeksjon, hvor de rammede ikke blir bra igjen etter infeksjonen. Siden pasientene ofte ikke går så raskt til legen, blir de gjerne ikke diagnostisert før de har vært syke i lang tid. Det gjør at forskningen på utløsende faktorer som infeksjoner ofte basert seg på pasientenes fortellinger framfor laboratorieundersøkelser. I en studie fra 2006 fant imidlertid australske forskere og CDC at 11 prosent av over 250 pasienter som ble fulgt etter å ha hatt kyssesyke, Q-feber eller Ross River-infeksjon, oppfylte diagnosekriterier for kronisk utmattelsessyndrom seks måneder etter infeksjonen.

Selv om pasienter i enkelte tilfeller melder om en gradvis oppstart av sykdommen, skriver en internasjonal gruppe fageksperter i en 2011-definisjon at «de fleste pasienter har en akutt oppstart med en influensalignende sykdom». Mange ME/CFS-eksperter tror sykdommen egentlig er en rekke beslektede sykdommer, hvor en eller flere infeksjoner, eller eksponering for giftstoffer, stress, traumer eller andre fysiologiske belastninger, setter i gang en vedvarende overaktivering av immunsystemet. Det er noe som igjen fører til betennelse og andre systemiske effekter som forårsaker symptomene. Akkurat som med de varierende definisjonene av sykdommen, har de mange mulige utløsende faktorene bak ME/CFS også gjort det vanskeligere å forske på sykdommen. Hvis man ikke deler opp pasientene i passende undergrupper, kan forskningsresultatene like gjerne svekke som å fremme jakten på årsaksmekanismer, biomarkører og behandling.

Sykdommen kan variere over tid. Pasienter med langvarig sykdom opplever av og til perioder med forsiktig bedring, men få av dem ser ut til å bli helt friske. For det meste har behandlingen bestått av å bedre symptomer.

Selv om forskningen har gått sakte på grunn av manglende bevilgninger fra myndighetene, har studier gjennom flere år dokumentert en rekke biologiske avvik, inkludert en sammenheng med en rekke infeksjoner. Enkelte lovende spor har imidlertid ikke slått til. Mest oppmerksomhet fikk det da en tilsynelatende sammenheng med et retrovirus viste seg å være et resultat av laboratorieforurensning – noe som var et tøft tilbakeslag for mange pasienter.

***

PACE-forskerne har til sammen publisert hundrevis av studier og rapporter om sykdommen som de foretrekker å kalle kronisk utmattelsessyndrom. Ifølge deres modell begynner syndromet når folk blir syke, ofte etter en virusinfeksjon, noen ganger av andre årsaker. Den akutte sykdommen gjør dem utmattet, og når de forsøker å fortsette som før etter at infeksjonen eller andre utløsende faktorer er borte, føler de seg slitne og får symptomer. Ifølge modellen er dette en vanlig reaksjon fordi man er fysisk redusert etter sykdomsperioden, men disse pasientene frykter at de fortsatt er syke og bestemmer seg for at de trenger mer hvile.

Istedenfor å bli friske som normalt utvikler pasientene det PACE-forfatterne kaller «uhensiktsmessige oppfatninger» eller «dysfunksjonelle tanker» – eller mer spesifikt: den uhensiktsmessige oppfatningen at de fortsatt lider av en infeksjon eller en annen sykdom som vil bli verre hvis de anstrenger seg. Pasientene reduserer dermed aktiviteten ytterligere, og ifølge teorien vil de bli i enda dårligere fysisk forfatning. Det vil igjen føre til «en tilstand av kronisk utmattelse hvor symptomene vedlikeholdes av en syklus av inaktivitet, lavere belastningstoleranse og ytterligere symptomer», ifølge en artikkel fra 1989 forfattet av blant annet PACE-forsker Trudie  Chalder og hennes kollega gjennom lang tid, Simon Wessely.

De to behandlingene kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi ble konstruert for å bryte denne nedadgående spiralen. De skulle gi pasientene tilbake en følelse av kontroll over egen helse, delvis gjennom positive tilbakemeldinger og oppmuntringer om at det er mulig å bli frisk. Kognitiv atferdsterapi, forkortet CBT (cognitive behavioral therapy), ble spesielt designet for å hjelpe CFS-pasienter å kvitte seg med de «uhensiktsmessige oppfatningene» som angivelig gjorde at de var inaktive. Terapien skulle også oppmuntre til å komme i gang med dagliglivet igjen. (Kognitiv atferdsterapi er anbefalt for en rekke problemer, inkludert alvorlig sykdom, men leger antyder like fullt ikke at det er en reell behandling for kreft, MS eller nyresvikt). Behandlingen gradert treningsterapi, forkortet GET (graded exercise therapy), skulle motvirke pasientenes fysiske forfall gjennom å få dem i gang igjen med en gradvis økning av aktivitet.

Gjennom en rekke artikler og rolle som rådgivere for myndighetene har Sharpe, Chalder, White og deres kollegaer i lang tid hatt stor påvirkningskraft på hvordan pasientene skal behandles. I Storbritannia har de nasjonale helsemyndighetene i all hovedsak anbefalt kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi eller beslektede tilnærminger, også i spesialistklinikker.

CDC i USA har også samarbeidet med White, Sharpe og enkelte av deres kollegaer i årevis. De anbefaler de to behandlingene på sine nettsider og i den nå kasserte «CFS Toolkit» for helsearbeidere. CFS Toolkit anbefaler å kontakte St. Bartholomew’s – sykehuset i London hvor White holder til – for å få mer informasjon om gradert treningsterapi.

Peter White, som er førsteforfatter av Lancet-studien, er professor i psykologisk medisin ved Queen Mary University i London og en av lederne av CFS-enheten ved St. Bartholomew’s. Michael Sharpe er professor i psykologisk medisin ved Oxford University, og Trudie Chalder er professor i kognitiv atferdspsykoterapi ved King’s College London. Universitetenes nettsider krediterer dem med henholdsvis 90, 366 og 205 publikasjoner.

PACE-forskerne har blitt referert til som «Wessely-skolen» på grunn av Simon Wesselys ledende rolle som en pioner for disse behandlingene i CFS. Wessely er professor i psykologisk medisin ved King’s College London og har publisert mer enn 700 artikler. Han ble slått til ridder i 2013 og er for tiden president i Royal College of Psychiatrists.

Gjennom årene har personer i PACE-gruppa hatt tette bånd med forsikringsselskaper, både som rådgivere og mottakere av økonomisk godtgjørelse. De har vedkjent slike bånd i erklæringene om «interessekonflikter» i de publiserte artiklene. De har gitt råd til forsikringsselskaper om at ikke-medikamentelle behandlinger kan hjelpe klienter med CFS å vende tilbake til arbeid – noe Sharpe påpekte i en rapport om forsikringstrender for uførhet fra UNUM Provident i 2002.

I artikkelen for UNUM Provident kritiserte også Sharpe det han kalte «ME-lobbyen» for å spille en negativ rolle gjennom å påvirke pasientenes oppfatninger om egen sykdom. Han viste til at «pasientenes oppfatninger kan bli fastlåst og drevet av sinne og et behov for å forklare vedvarende uførhet». Sharpe skrev at økonomiske og sosiale faktorer, som å motta økonomisk støtte eller å akseptere pasientgruppers påstander om at dette er en fysisk sykdom, var til hinder for både klinisk bedring og avslutning av uføreutbetalinger.

«En sterk tro på og oppfatning av at man har en «medisinsk sykdom», og en hjelpeløs og passiv holdning til mestring, er forbundet med vedvarende uførhet,» advarte Sharpe overfor leserne av forsikringsrapporten om uførhet. «Det nåværende systemet med offentlige trygdeordninger, forsikringsutbetalinger og rettstvister forblir potensielt store hindre for effektiv rehabilitering…Hvis klienten blir fiendtlig innstilt til arbeidsgiver eller forsikringsselskap, er det vanskelig å finne en vei tilbake».

***

På grunn av de store kostnadene knyttet til sykdommen hadde myndighetene behov for at en stor studie på grundig vis kunne dokumentere at behandlingene kunne gjøre folk bedre. I 2003 annonserte det britiske forskningsrådet at de ville finansiere PACE-studien – mer formelt kjent som «Comparison of adaptive pacing therapy, cognitive behavior therapy, graded exercise therapy, and specialist medical care for chronic fatigue syndrome: a randomized trial».

Tre andre myndighetsinstanser ble med på spleiselaget: Scotland’s Chief Scientist Office, England’s Department of Health og U.K. Department for Work and Pensions. Den endelige studieprotokollen ble godkjent av The West Midlands Multicentre Research Ethics Committee.

Forskerne valgte to primære utfallsmål for å måle resultatene, et for fysisk funksjon og et for utmattelse. Disse skulle rapporteres av pasientene selv gjennom spørreskjemaer. For å bli regnet som syke nok til å være med i studien måtte pasientene score dårligere enn en satt grense på begge disse målene.

For fysisk funksjon valgte de en del av et mye brukt skjema med navn Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survery, forkortet SF-36. Skalaen for fysisk funksjon i dette skjemaet går fra 0 til 100, hvor 100 står for helt frisk. Forskerne besluttet at en score på 60 eller lavere skulle markere grensen for å være så syk at man kunne være med i studien.

For utmattelse valgte de skjemaet Chalder Fatigue Scale som tidligere er utviklet av en av PACE-forskerne. Høy score på dette skjemaet betyr høyere grad av utmattelse. Skjemaet består av 11 spørsmål, hvor pasientenes svar enten gir 0 eller 1 poeng. Forskerne avgjorde at en total score på 6 poeng eller mer var grensen for å være så syk at man kunne være med i studien.

I studien skulle deltakerne randomiseres inn i fire grupper. Alle ville få tilbud om noen få timer med en spesialist – noe som ble regnet som basisoppfølgingen alle gruppene ville få og som fikk navnet «specialist medical care» (oppfølging av spesialist). Pasientene i tre av gruppene ville imidlertid få ytterligere behandling, opp til 14 ganger over seks måneder, og med en oppfølgingstime tre måneder senere. Alle deltakerne ville bli vurdert ett år etter de begynte i studien – det vil si seks måneder etter hoveddelen av behandlingen var avsluttet. Pasienter så syke at de var ute av stand til å komme seg ut av hjemmet kunne ikke delta, ettersom deltakelse krevde at man kunne stille opp på en rekke behandlingstimer.

I tillegg til kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi ville forskerne inkludere et tiltak basert på en populær mestringsstrategi kalt «pacing» (aktivitetsavpasning). Mens de to første tiltakene utfordret pasientene til å endre tankegang og pushe seg selv til å gjøre mer enn de trodde de var i stand til, var pacing en strategi som handlet om å akseptere de fysiske begrensningene ved sykdommen, følge med på symptomer, og ikke overskride egne energireserver, og på denne måten unngå tilbakefall.

***

Tidligere mindre studier fra PACE-forskerne og andre forskere hadde vist at gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi førte til moderate bedringer på selvrapporterte utfallsmål, noe en oversiktsartikkel i JAMA påpekte i 2001. Men den samme JAMA-artikkelen understreket at de positive resultatene på subjektive utfallsmål i disse studiene ikke betydde at pasientene hadde noen faktisk bedring i fysisk kapasitet.

«En person kan føle seg bedre i stand til å mestre daglige aktiviteter fordi de har redusert forventningene til hva de kan klare, uten at det betyr at de har blitt friske som et resultat av behandlingen,» skriver forskerne bak oversiktsartikkelen og fortsatte: «Et mer objektivt mål på effekt av behandling vil være om deltakerne har økt tilstedeværelsen på jobb, kommet seg tilbake i arbeid eller skolegang, eller har en økning i fysisk aktivitet».

PACE-forskerne var klar over disse innvendingene, og de planla å inkludere noen mål på fysisk funksjon og fysisk form som ikke ville være avhengig av subjektive tilbakemeldinger fra pasientene.

Uavhengig av spørsmålene om hvordan effekten skulle måles, var behandlingene svært kontroversielle blant pasienter. Mange hadde forståelse for at kognitiv atferdsterapi kunne være et nyttig verktøy for å mestre en alvorlig sykdomstilstand, men de hadde motforestillinger mot PACE-forskernes antydning om at behandlingene kunne behandle den underliggende sykdommen. Å oppfordre til mer trening og aktivitet var enda mer kontroversielt. Flere pasienter mente det var skadelig på grunn av muligheten for tilbakefall. I pasientundersøkelser viste det seg at pasienter som rapporterte å ha forsøkt gradert treningsterapi oftere meldte om forverring enn bedring.

PACE-forskerne og andre fagfolk innen psykisk helse anerkjente at pasientene ofte følte seg verre rett etter oppstart av et aktivitetsprogram. Men for dem var de økte symptomene en naturlig respons på igjen å utsette en forfalt kropp for aktivitet, ikke en underliggende sykdomsprosess – et poeng som ble understreket overfor pasientene. Ifølge PACE-manualen for terapeutene som skulle følge opp den graderte treningsterapien «skal deltakerne oppmuntres til å se på symptomene som midlertidige og reversible, som et resultat av deres dårlige fysiske form, og ikke som et tegn på patologiske prosesser».

***

Pasienter og pasientforkjempere var klar over PACE-forskernes tidligere arbeid, og de reagerte negativt på det britiske forskningsrådets avgjørelse. De fryktet at forskningen ville føre til krav om enda mer bevilgninger til kognitiv atferdsterapi og treningsterapi, og ingenting annet. Derfor forlangte pasientgrupper at forskningsrådet isteden støttet forskning på biologiske årsaksmekanismer og behandlinger for ME/CFS – noe de ikke gjorde.

«Vi mener at pengene gitt til PACE-studiene er en skandaløs måte å prioritere de svært sparsomme ressursene forskningsrådet (MRC) har gjort tilgjengelig for ME/CFS,» erklærte pasientforeningen ME Association i en uttalelse som ble spredt på sosiale medier. Uttalelsen krevde at studien ble stoppet og at pengene «ble satt av til forskning som sannsynligvis vil være til virkelig nytte for personer med ME/CFS».

Tross sinnet i pasientmiljøet klarte forskerne å få med seg Action for ME, en av de store pasientforeningene, til å hjelpe til med å sette opp pacing-tiltaket. De kalte operasjonaliseringen av tiltaket for «adaptive pacing therapy», eller APT.

Studieprotokollen beskrev pacing som «hovedsakelig en tilnærming for energiøkonomisering som innebærer å vurdere sammenhengen mellom aktivitet og påfølgende symptomer og funksjonsnedsettelse, etablere en stabil base av aktivitet gjennom en dagbok, og råd om å planlegge og tilpasse aktivitet med hensikt å unngå forverring». Men mange pasienter argumenterte for at pacing har en personlig og fleksibel tilnærming. Ifølge dem ville det å pakke det inn som en strukturert «behandling» administrert av en «terapeut» med fokus på dagbøker og langtidsplanlegging, utvilsomt forringe effekten.

***

Pasienter og forskere argumenterte også mot PACE-studiens valg av «pasientdefinisjon» (case definition) – et sett kriterier for diagnostisering som på best mulig vis skal inkludere pasienter med sykdommen og ekskludere de som ikke har den. Mange stilte spørsmål ved forskernes beslutning om å bruke Oxford-kriteriene for CFS, kriterier som kun  baserer seg på ett enkelt symptom – utmattelse. Det er det samme settet med vidtfavnende diagnosekriterier som en rapport fra det amerikanske folkehelseinstituttet i juni anbefalte at burde skrotes fordi de kunne «hindre framskritt og være skadelig».

Gjennom årene har det vært foreslått en rekke definisjoner for både CFS og ME, både til klinisk bruk og forskningsbruk. Den mest brukte har vært CDCs definisjon fra 1994. Den krever seks måneder nyoppstått utmattelse pluss fire av følgende åtte tilleggssymptomer: kognitive problemer, muskelsmerter, leddsmerter, hodepine, ømme lymfekjertler, sår hals, forverring etter aktivitet og søvnforstyrrelser.

Mange pasienter, forskere og leger med lang erfaring i å behandle sykdommen foretrekker nyere og mer restriktive definisjoner. Disse har til hensikt å redusere overdiagnostisering gjennom å kreve at nøkkelsymptomet forverring etter aktivitet er til stede, så vel som nevrologiske og kognitive avvik. Dette skiller dem fra den mer fleksible CDC-definisjonen. Oxford-kriteriene ble publisert i 1991 av PACE-forsker Michael Sharpe og kollegaer, og disse krever på sin side kun ett symptom: seks måneders uforklart og funksjonsnedsettende utmattelse. Forkjemperne for en slik definisjon argumenterer for at en vid definisjon sikrer at forskningsresultatene vil gjelde for størst mulig andel av personene som potensielt lider av sykdommen. Hvis andre symptomer er til stede, noe som ofte er tilfellet, krever Oxford-kriteriene at utmattelse må være hovedproblemet for pasienten.

Ifølge psykologiprofessor ved DePaul University, Leonard Jason, har Oxford-kriteriene visket ut grensene mellom «kronisk utmattelse», som er et symptom i en rekke lidelser, og den distinkte lidelsen kjent som kronisk utmattelsessyndrom. Han sier det er viktig å merke seg at pasienter diagnostisert med Oxford-kriteriene sannsynligvis vil inkludere en rekke personer som primært har en depresjon, noe som kan føre til langvarig utmattelse og som ofte responderer på behandlinger slik som dem som skulle testes i PACE. (Mange personer med ME/CFS blir også deprimert som en konsekvens av å være langvarig syk).

«Oxford-kriteriene velger åpenbart ut en del pasienter som primært har en depresjon, og personer med depresjon responderer veldig godt på kognitiv atferdsterapi og trening,» sier Jason som har publisert en rekke studier om problemene knyttet til diagnosekriterier i ME/CFS. Han legger til at positive resultater blant pasientene som lider av depresjon, men uten å ha ME/CFS, dermed kan lede til en uriktig konklusjon om at behandlingene fungerer for pasienter med ME/CFS.

***

PACE-forskerne var klar over disse problemstillingene, og de lovet å analysere to undergrupper av deltakerne som ble plukket ut med Oxford-kriteriene. Dette var de pasientene som også oppfylte to andre sett med diagnosekriterier: en oppdatert versjon av CDCs kriterier fra 2003, og et tidligere kriteriesett for myalgisk encefalomyelitt. På den måten håpet de å kunne trekke konklusjoner om behandlingene virket uavhengig av hvordan sykdommen ble definert.

Dette bragte imidlertid med seg nye utfordringer. Ingen av de to andre definisjonene krevde at utmattelse var hovedsymptomet slik Oxford-kritieriene gjorde. Kriteriesettet for myalgisk encefalomyelitt inneholdt ikke engang utmattelse som et eget symptom: forverring etter aktivitet, ikke utmattelse, skulle være hovedsymptomet. Og med CDC-definisjonen kunne pasientene ha hvilket som helst av de andre symptomene som hovedsymptom, så lenge de også opplevde utmattelse.

Gitt disse store forskjellene i kriterier kan et ukjent antall pasienter ha blitt utelukket fra studien gjennom Oxford-kriteriene fordi de ikke har utmattelse som hovedsymptom, men allikevel ha diagnosen ifølge en av de andre kriteriesettene. Andre forskere mener dette gjør det vanskelig å tolke resultatene fra disse undergruppene. (PACE-forskerne og jeg debatterte dette metodeproblemet i en brevveksling i The New York Times i 2011 etter at jeg hadde skrevet en artikkel om diagnostiseringen av pasientgruppene i PACE-studien.)

Bruce Levin, en biostatistiker fra Columbia University, sier PACE-forskerne ikke burde ha antatt at utfallene til en undergruppe som var plukket ut fra en forhåndsdefinert pasientpopulasjon, ville være de samme som utfallene i en gruppe pasienter som ikke var silt på forhånd (med Oxford-kriteriene). «Jeg ville ikke godtatt at man med utgangspunkt i en undergruppe av personer som oppfylte begge kriteriesettene, framfor kun å oppfylle det alternative settet med kriterier, sa at resultatene gjaldt for alle personer diagnostisert med de alternative kriteriene,» sier han. Han legger til at fagfellevurderingene burde ha plukket opp denne typen tvilsomme antakelser før artikkelen ble publisert.

DEL 2 FINNER DU HER.