11 av 29 ME-pasienter fortsatt i bedring hele tre år etter behandlingsstart med immunmedikament

«I am very intrigued by the rituximab story.»
Medisinprofessor Nancy Klimas, forsker ved Nova Southeastern University i Fort Lauderdale til New Scientist.

 

Oppdatering 03. april 2019: Den store studien på rituximab, nevnt i bunn av saken, er nå fullført og publisert. Konklusjonen er at rituximab ikke fungerer, noe du kan lese mer om her og her.

Kan det immundempende medikamentet rituximab hjelpe mot ME/CFS? Det har vært spørsmålet alle ønsker et svar på helt siden forskere fra Haukeland universitetssykehus i Bergen i 2011 publiserte en studie på 30 ME/CFS-pasienter. Studien viste en betydelig bedring av symptomene hos 67 prosent av de pasientene som fikk rituximab.

Rituximab er et antistoff mot B-cellene i immunsystemet som fører til at disse cellene brytes ned. På denne måten påvirker det aktiviteten i immunsystemet. Over tid vil nye B-celler vokse fram. Rituximab er mest brukt innen kreftbehandling, men det er også godkjent for bruk mot enkelte autoimmune sykdommer som for eksempel leddgikt. Mer om rituximab i Norsk legemiddelhåndbok.

Studien fra Haukeland var det som kalles en randomisert, kontrollert studie – noe som regnes som gullstandarden innen medisinsk forskning på behandling. Det innebærer at av de 30 pasientene fikk halvparten rituximab, mens den andre halvparten fikk placebo (saltvannsløsning). Ingen visste hvem som fikk hva før studien ble avsluttet. Slik kan forskerne undersøke med rimelig sikkerhet om resultatene er på grunn av en reell effekt av medikamentet, eller om det kan tilskrives en ren placeboeffekt (en bedring fordi du vet du får behandling). Studien viste at av de 15 som fikk rituximab rapporterte 10 om en betydelig bedring. Av de 15 som fikk placebo rapporterte kun to om tilsvarende bedring. Det var altså en klar forskjell mellom gruppene, noe som antydet at medikamentet kunne ha effekt på en del ME/CFS-pasienter.

Les bloggposten fra da den første rituximabstudien kom høsten 2011: Hvor viktig er Haukeland-studien?

Merknad: Det primære endepunktet i studien fra 2011 var satt til tre måneder etter infusjon og resultatene her var negative. Det vil si at forskerne så ingen forskjeller mellom de to gruppene etter tre måneder. Resultatet 67 % respons i rituximabgruppen vs 13 %  i placebogruppen er derfor basert på et sekundært endepunkt senere i forløpet. Forskerne beskriver i studien at det primære endepunktet ble satt for tidlig fordi de hadde for lite erfaring med når responsene satte inn, og det har senere vist seg at det i gjennomsnitt tar 5-6 måneder før respons. Tre måneder var derfor for tidlig målepunkt for å finne forskjeller mellom gruppene, ifølge forskerne selv.

Disse funnene vakte oppsikt. Aldri før i ME/CFS-historien har man sett et medikament som har gitt slike resultater i en kontrollert studie. Hvis funnene viser seg å stemme, vil det være det største gjennombruddet i denne sykdommens forskningshistorie. Med kun 30 pasienter i den første studien, var det imidlertid stort behov for større og bedre studier for å kunne komme fram til sikrere konklusjoner. Nå er forskerne i gang med en stor placebokontrollert studie på 152 pasienter fordelt på fem sykehus i Norge for å kunne si noe mer sikkert om effekten av rituximab i ME/CFS.

I forarbeidet til denne større studien, gjennomførte Haukeland-forskerne imidlertid en ny studie på 29 pasienter. Dette var en studie uten kontrollgruppe. Alle de 29 pasientene fikk rituximab. Dette ble gjort som en forberedelse til den større studien for å vite mer om hvordan responsene fungerte, dosering av medikamentet og oppfølging. Det nye med studien var at mens de i den første studien kun fikk to infusjoner med rituximab, ville de i denne studien se om flere vedlikeholdsbehandlinger gjennom 15 måneder kunne føre til at bedringen hos pasientene varte lenger. I den første studien viste det seg nemlig at pasientene som responderte, kun hadde bedring i noen uker, deretter vendte symptomene tilbake. Kunne gjentatte infusjoner med rituximab gjøre at noen av pasientene ikke fikk tilbakefall?

Svaret fra studien som nå er publisert i det vitenskapelige tidsskriftet PlosOne er at det ser sånn ut. Enkelt oppsummert er resultatene fra denne studien som følger:

• 18 av 29 pasienter (62 %) rapporterte betydelig bedring etter rituximab.
• 14 av disse hadde det forskerne karakteriserer som en «major response», 4 hadde en «moderate response».
• 36 måneder etter oppstart av studien rapporterte fortsatt 11 av disse 18 en betydelig bedring (de hadde altså ikke hatt tilbakefall).
• for pasientene med en «major response» tok det i gjennomsnitt 23 uker etter første infusjon før de opplevde bedring. Men spennet var stort – noen opplevde bedring etter 8 uker, andre først etter 66 uker.

Det mest oppsiktsvekkende ved studien er at en så stor andel av pasientene som opplever bedring, ikke har fått tilbakefall hele tre år etter oppstart. Spørsmålet blir da om gjentatte infusjoner med rituximab hos en andel av pasientene kan føre til at de blir tilnærmet friske igjen. Denne studien er for en pilot å regne og kan ikke gi sikre svar på det spørsmålet. Men den antyder en slik mulighet, noe som selvsagt må utforskes videre. Samtidig er det også viktig å merke seg at disse tidlige studiene antyder at rundt 35-40 prosent av pasientene har null effekt av rituximab. Man må også regne med at enkelte av responsene kan være placeboresponser, ettersom det i den første studien var en placeborespons på 13 prosent. Slike placeboresponser vil man stort sett alltid ha noen av i denne type studier. Kun halvparten av pasientene i den siste studien har det som karakteriseres som en «major response», altså en kraftig bedring. For pasientene med en slik «major response» er det imidlertid snakk om en svært betydelig bedring, og noen av dem rapporterer noe som kan se ut som en full tilfriskning.

Som forskerne selv påpeker er det flere svakheter ved denne studien, ettersom det først og fremst er en utforskende studie som en forberedelse til en større kontrollert studie:

• det er ingen placebogruppe, dermed vet man ikke hvor mye av bedringen som kan tilskrives en placeboeffekt.
• pasientutvalget kan være skjevt og ikke representativt for den totale gruppen ME/CFS-pasienter.
• 19 av de 29-pasientene hadde deltatt i tidligere rituximabstudier. Ni av disse var i placebogruppen i forrige studie (av disse ni, opplevde sju respons i denne studien). Sju av dem hadde tidligere respondert på rituximabbehandling, men med påfølgende tilbakefall.

Forskerne mener funnene støtter hypotesen om at ME/CFS kan være en form for autoimmun sykdom. Det vil si en sykdom hvor immunsystemet får en feilfunksjon som gjør at det angriper en frisk del av kroppen, noe som igjen fører til sykdom.

Det britiske vitenskapsmagasinet New Scientist skriver om funnene, og forsker på Haukeland Øystein Fluge forteller der at noen av pasientene som er behandlet i studien nå har gått fem år uten å få tilbakefall.

Den amerikanske ME/CFS-forskeren Nancy Klimas sier til New Scientist at hun er oppglødd over rituximabhistorien.

– Det er særlig spennende når vi ser at enkelte ser ut til å ha opplevd veldig lange perioder med bedring og til og med snakker om å ha blitt friske, sier Klimas.

I en lederartikkel skriver også New Scientist at forskningen fra Norge gir håp til millioner av pasienter.

The discovery – which sprang from a serendipitous observation – offers more than just the promise of a much-needed treatment. It also suggests that the symptoms are somehow caused by antibodies originally produced to fight off an infection.
Lederartikkel i New Scientist.

Også den britiske psykiateren Simon Wessely, som lenge har vært mer opptatt av mulige psykiske årsaksfaktorer bak ME/CFS, sier nå til New Scientist at det er svært gode argumenter for å gjennomføre en større studie på rituximab og ME/CFS.

Det er nettopp det de norske forskerne er i gang med. 152 pasienter er med. 76 får rituximab, 76 får placebo. Resultatene er ventet i tidsrommet 2017-2018. God forskning tar tid. Og fortsatt kan det selvsagt vise seg at disse tidlige studiene viser for positive resultater som ikke lar seg reprodusere i større studier. Men hvis en slik stor studie bekrefter de tidligere funnene, vil det bety at tidenes største gjennombrudd i ME/CFS-forskningen vil komme fra Norge.

PS: Bloggposten er basert på en første gjennomlesing av studien, så det kan forekomme at jeg har misforstått noe – gjør meg i så fall gjerne oppmerksom på det, så jeg får rettet opp eventuelle feil.

Les også bloggposten: Verdensledende team vil forske på ME/CFS og rituximab.

Den nye studien i PlosOne finner du her: B-Lymphocyte Depletion in Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome. An Open-Label Phase II Study with Rituximab Maintenance Treatment.