Den mystiske medisinen

«Jeg tror at med nok tid – sammen med en smule flaks – så vil Ampligen gjøre meg hel igjen.»
Stuart Craig Woolman på ME/CFS-konferanse i Cambridge Massachusetts 1998.

– Det eneste stedet mannen min kan få Ampligen er i Reno, sier Courtney Alexander.

Det er oktober 2009 og kona til ME/CFS-pasient Robert Miller sitter foran et panel av leger og forskere og snakker inn i mikrofonen. To ganger i året møtes Chronic Fatigue Syndrome Advisory Committee i USA, en gruppe som skal diskutere og gi råd til amerikanske myndigheter om sykdommen ME/CFS. Noen pasienter og pårørende får også lov til å si sin mening på møtene. Courtney Alexander er fortvilet.

– Den eneste medisinen som stabiliserer immunsystemet hans er kun tilgjengelig i Reno. Det er kriminelt, sier Alexander.

På Ampligen fungerer mannen hennes. ME/CFS-verdenens myteomspunnene medikament som har vært i limbo i 20 år. Ekteparet Robert og Courtney har solgt huset. De flytter. For å få behandling. Og for å ha råd til det.

– Jeg spør: har du noensinne vært nødt til å flytte med hele familien for å få en medisin som har 20 år med sikkerhetsdata, men ingen godkjenning, spør en fortvilet Courtney Alexander panelet som sitter foran henne.

I september 2011 sitter jeg selv på et hotellrom i Ottawa. Det er rommet til ME/CFS-legen Daniel Peterson som har et møte for å lansere sitt nye forskningsinitiativ Simmaron Research. Han er også en av de få legene som av og til bruker Ampligen til å behandle ME/CFS. Utenfor de store vinduene i 15. etasje ser vi Ottawas sentrum bli mørkt med tusen lysende øyne. I rommet sitter også Robert Miller, med et smil i det mørke skjegget. Han står fortsatt. Jeg får aldri spurt om han flyttet til Reno i Nevada. Om han fortsatt går på Ampligen. Men det ser slik ut.

Fem måneder senere publiserer det vitenskapelige tidsskriftet PLoSONE en studie på nettopp Ampligen, nå omdøpt til Rintatolimod. Det er en nokså stor studie på 234 pasienter, og den er gjennomført av legemiddelselskapet Hemispherx Biopharma i samarbeid med noen av de fremste ME/CFS-legene i USA. De har brukt gullstandarden for kliniske studier – en dobbel blindet, randomisert kontrollert studie. Konklusjonen er at «Rintatolimod førte til objektiv forbedring av belastningstoleranse og en reduksjon i CFS/ME-relatert medisinbruk i tillegg til andre sekundærmål».

Forskerne bak studien ville ha et objektivt mål på bedring i studien, og de valgte derfor bedring på en belastningstest som det primære målepunktet. Deltakerne i studien ble bedt om å gå på en tredemølle helt til de ikke klarte mer. Underveis i testen økte helningen på tredemøllen slik at testen ble hardere og hardere. Basert på tidligere medikamentstudier i andre sykdommer hvor en slik test var brukt beregnet de at pasientgruppen som fikk Ampligen måtte ha en bedring som var minst 6,5 prosentpoeng større enn i placebogruppen for å kunne bevise en så betydelig effekt at kontrollmyndighetene vil kunne godkjenne medikamentet til ME/CFS-behandling.

Etter 40 uker viste det seg at pasientene på Ampligen klarte å gå 108 sekunder lenger på tredemølletesten sammenlignet med testen de tok før de begynte på Ampligen. Pasientene i placebogruppen klarte bare 27 sekunder lenger på testen. Det betyr at pasientene på Ampligen hadde en økning på 18, 6 prosent sammenlignet med 4, 6 prosent økning i placebogruppen. Forskjellen mellom gruppene var altså på 14 prosentpoeng, langt høyere enn de nødvendige 6,5 prosentpoeng. Kun måneder etter den oppsiktsvekkende studien på den immunmodulerende medisinen Rituximab mot ME/CFS, kommer det altså nok en studie hvor en immunmodulerende medisin viser effekt.

Så hvorfor har ikke Ampligen-studien ført til mer oppstyr?

Mye av forklaringen ligger nok i at Ampligen (Rintatolimod) har en lang og broket historie full av bråk og bruduljer. En kontroversiell sykdom har nemlig også blitt belemret med en kontroversiell medisin.

Så hva er Ampligen? Hvorfor har det gått 20 år uten godkjenning? Er denne studien beviset på at Ampligen virkelig fungerer? Og i så fall hvorfor?

Tid for et lite historisk tilbakeblikk.

I et lite brukt lagerrom i legepraksisen til Daniel Peterson i Incline Village i Nevada i USA ligger en kvinne og blir nøye overvåket av Peterson og David Strayer, en lege involvert i HEM Pharmaceuticals.

– Jeg husker jeg var lettet over at hun tolererte medikamentet. Ikke noe bra skjedde der og da, men ikke noe ille skjedde heller, sier Peterson i boken Osler’s Web av den amerikanske journalisten Hillary Johnson. En bok som beskriver utviklingen rundt ME/CFS på 1980- og 1990-tallet i USA.

Kvinnen som ligger og får et intravenøst medikament er Nancy Kaiser. Medikamentet er Ampligen. Året er 1988, og Kaiser skal bli kjent som «Patient 00» – den første ME/CFS-pasienten som fikk prøve immunmedisinen.

Ampligen ble utviklet allerede på 1970-tallet av William A. Carter, da forsker på Johns Hopkins University i USA. Medikamentnavnet var en forkortelse for AMPLIfied GENetic activity, og medikamentet blir sagt å stimulere det medfødte immunsystemet som er første forsvarsrekke i menneskekroppen mot virus og andre ulumskheter. I løpet av 1980-tallet ble AIDS et kritisk problem i den medisinske verden, og det var innenfor AIDS-behandling Ampligen fikk en flying start med en pilotstudie publisert i The Lancet i 1987. Den antydet at på ti HIV-positive pasienter behandlet med Ampligen, så det ut til at medikamentet både bedret immunfunksjonen og bremset reproduksjon av HIV-viruset. Et oppsiktsvekkende funn som førte til at en storinvestor spyttet 200 millioner kroner inn i det lille selskapet som eide Ampligen – HEM Pharmaceuticals. Med penger ble det imidlertid problemer, og videre studier på Ampligen og HIV gikk i stå.

Samtidig, i 1988, lå altså «Patient 00» – Nancy Kaiser – og fikk Ampligen på Daniel Petersons lille legekontor i Incline Village. På dette tidspunktet hadde Kaiser vært syk siden hun ble akutt syk 1974, avskrevet av et utall leger som «bare noe psykisk», og hun var stort sett sengeliggende. En dreven nevropsykolog hadde IQ-testet kvinnen som hadde en IQ-score på 140 som frisk. Nå scoret hun 85.

Legen David Strayer fra legemiddelselskapet trengte en pasient som var svært alvorlig syk og som allerede hadde forsøkt det meste, for å rettferdiggjøre å forsøke Ampligen på den omstridte sykdommen ME/CFS. Nancy Kaiser var en slik pasient.

– Hun kunne ikke gå 10 meter uten å måtte stoppe og hvile. Hun klarte ikke å lese. Hun hadde krampeanfall og IQen var redusert. Vi var bekymret for at hun kunne komme til å dø, sier Strayer i boken Osler’s Web.

Etter tre måneder på Ampligen var Kaiser betydelig bedre. Etter åtte måneder var IQ-scoren hennes igjen 136. «Hun lever nå et tilnærmet normalt liv,» skriver Newsweek om Kaiser i en stor reportasje om ME/CFS i 1990. Daniel Peterson prøver seg fram med enkelte andre svært syke ME/CFS-pasienter, og flere av dem opplever dramatisk bedring. I en følgestudie på 15 pasienter publisert i 1995 skriver Peterson og medforfattere at de alvorlig syke pasientene opplevde langvarig klinisk bedring av Ampligen-behandlingen.

HEM Pharmaceuticals setter i gang en kontrollert studie på over 90 pasienter som publiseres med positive resultater i Clinical Infectious Diseases i 1994. Dette er en av få behandlingsstudier som er gjort på pasienter med alvorlig grad av ME/CFS. Nesten samtlige pasienter var tidvis avhengige av rullestol eller var i stor grad sengeliggende før studiestart. Ifølge studien hadde de Ampligen-behandlede pasientene betydelig bedring på belastningstester, brukte mindre symptomdempende medisiner enn før behandlingsstart, og de viste også betydelig bedring på standardiserte funksjonsmålingsskjemaer.

Men så ble det plutselig full krasj mellom legemiddelselskapet og flere av pasientene i studien. Flere pasienter mente de var blitt lovet fortsatt oppfølging med det svært kostbare medikamentet, noe som ikke skjedde da legemiddelselskapet plutselig halverte lengden på studien. En av deltakerne fortalte Philadelphia Magazine at IQ-scoren hans gikk fra 103 til 133 i løpet av tiden han fikk Ampligen, mens den dumpet rett ned igjen da han ikke lenger fikk.

– Det er som om noen skrudde på lyset og jeg kunne se, bare for å skru det av igjen, fortalte pasienten til magasinet.

I boka Osler’s Web skriver Hillary Johnson:

«Etter tre-fire uker uten medikamentet var pasienter som var bundet til rullestol før de begynte i studien, igjen tilbake i rullestolene sine; nesten samtlige var igjen bundet til huset. For disse pasientene, som i en periode hadde kommet ut av sin zombie-tilværelse, var nedturen knusende.»

Disputtene med en del av pasientene som var desperate etter medikamentet førte til rettssaker og langvarig strid, samtidig som det også var betydelig uro innad i selskapet som involverte sterke personligheter, mye penger og forskningsproblemer. To sentrale personer i selskapet døde også av kreft i samme periode. De kommende årene ble legemiddelselskapet utsatt for kraftig kritikk fra flere hold, hvor de blant annet ble anklaget for å overselge medikamentets potensiale, et medikament som ennå ikke var godkjent for noen sykdommer.

Linker til de kritiske artiklene kan du finne i oversiktsartikkelen på Wikipedia.

En omfattende artikkel om Ampligens tidlige historie finner du her i Philadelphia Magazine fra 1994.

Da HEM Pharmaceuticals forsøkte å søke Food and Drug Administration (FDA) om å få godkjent Ampligen for ME/CFS, var FDAs vurdering at det trengtes større studier for å bevise effekten. Samtidig så legen Daniel Peterson flere av sine pasienter, som hadde hatt betydelig bedring på Ampligen, rase ned i kjelleren igjen. En annen lege som så effekten på enkelte pasienter var Petersons tidligere kollega Paul Cheney.

– Jeg tror ikke folk forstår desperasjonen til disse pasientene. Å bli fratatt dette medikamentet er å oppleve at IQen din dropper med ti poeng i måneden, sier Cheney i Osler’s Web.

Etter fem år på Ampligen ble også «Patient 00» tatt av medikamentet. Ikke lenge etter klappet hun sammen.

– Det var hasta la vista, baby, sa Nancy Kaiser til Philadelphia Magazine i 1994. Kaiser døde i 2008 etter å ha levd sine siste 34 år med alvorlig grad av ME/CFS.

Så hva skjedde så? Etter at Ampligen en periode var på alles lepper, både i AIDS-verden og ME/CFS-verden, døde det helt ut. Daniel Peterson og noen andre ME/CFS-leger bruker fortsatt medikamentet på enkelte pasienter som har råd til å betale den ekstremt dyre prisen. Men legemiddelselskapet, nå med navnet Hemispherx Biopharma, ga aldri helt opp. De satte faktisk i gang en stor randomisert kontrollert studie på Ampligen mot ME/CFS slik FDA foreslo da de avslo godkjenning i første vurderingsrunde på 1990-tallet.

Den studien ble fullført i 2004, og basert på resultatene derfra søkte de igjen godkjenning hos FDA i oktober 2007. I desember 2009, etter flere utsettelser, svarte FDA at de fortsatt ikke ville godkjenne Ampligen for bruk mot ME/CFS før legemiddelselskapet hadde enda mer data. Blant annet ønsket FDA en langvarig studie på over 300 ME/CFS-pasienter, noe som er ekstremt kostbart. Nyheten førte til at aksjekursen til Hemispherx Biopharma raste.

Og dermed er vi tilbake til studien som i mars ble publisert i PLoSONE. For det er faktisk resultatene fra studien som ble avsluttet helt tilbake i 2004, men som har avventet publisering sannsynligvis grunnet FDA-prosessen. Med publiseringen kan nå endelig resultatene åpent vurderes.

Pasientene i studien var, som nevnt tidligere, sykere enn i de fleste tidligere behandlingsstudier innen ME/CFS. Funksjonsstatus er målt med noe som heter Karnofsky score, og snittverdien på pasientene var 50. Det innbærer at pasientene trenger betydelig assistanse i dagliglivet, og de må ofte ha medisinsk tilsyn. Legene som plukket ut pasienter til studien og administrerte behandlingen er blant de fremste ME/CFS-legene i USA, så diagnostiseringen er utvilsomt svært god – dette er definitivt ME/CFS-pasienter etter strenge kriterier.

Så, hvor gode er resultatene? Den gjennomsnittlige Karnofsky-scoren til de behandlede pasientene går fra 50 til 55 i løpet av 40 uker, noe som er en statistisk signifikant bedring, men ikke oppsiktsvekkende stor. Og på funksjonsmålingsskjemaet SF-36, som er mye brukt i behandlingsstudier innen ME/CFS, rapporterte faktisk ikke pasientene betydelig bedring. Men på objektive mål som belastningstest og reduksjon av samtidig medisinbruk var det betydelig bedring i behandlingsgruppen sammenlignet med placebogruppen. Slike objektive mål, framfor å basere alle resultater på selvrapportering fra pasientene, er sjelden vare i behandlingsstudier på ME/CFS og er en definitiv styrke i studien.

En betydelig bedring er altså påvist hos pasientene som fikk Ampligen i studien, men det er ikke snakk om dramatiske effekter når det kommer til gjennomsnittlig bedring. Samtidig viser historiske eksempler at enkelte pasienter opplever dramatisk bedring på Ampligen, og noen kommer tilbake i full jobb. Legen Janet Smith fortalte til Chronic Fatigue Syndrome Advisory Committee i 2010 at hun ble akutt syk med ME/CFS i 1994.

– Jeg går på Ampligen, og jeg har flydd 3,5 millioner miles fram og tilbake til Reno for å få behandling. Jeg lever og jobber fulltid takket være den aggressive behandlingen av min CFS, sa Smith til komiteen.

Spørsmålet er om det er en undergruppe som responderer svært godt på medikamentet, mens det muligens er en stor andel som ikke responderer i det hele tatt. Legen Daniel Peterson, som har lang erfaring med Ampligen, mener enkelte pasienter har svært stor nytte av medikamentet, men at det kun er snakk om et mindretall. Da må førsteprioritet være å finne ut hvorfor noen har dramatisk effekt, og hvem det er – slik at man unngår overbehandling. Med studiene som er gjort så langt, vet man fortsatt ikke hvorfor medikamentet virker.

Det Ampligen-studien helt klart er med på, er å bygge opp under hypotesen om at immunsystemet kan stå sentralt i årsaksmekanismene bak ME/CFS. Resultatene fra Rituximab-studien fra Haukeland, som ble publisert for et halvt år siden, ser ut til å vise større effekt enn Ampligen-studien, og det kan derfor se ut som B-celledeplesjon i immunsystemet er et mer lovende spor enn Ampligen. Samtidig ser det ut som begge medikamententene hos enkelte pasienter fører til tilnærmet tilfriskning, men med påfølgende krasj tilbake til samme sykdomstilstand når medikamentets effekt avtar.

Uansett peker begge disse studiene mot mulige årsaksmekanismer i immunsystemet som må forfølges med videre forskning.

Oppdatering 03. april 2019: En langt større studie på rituximab er nå fullført og publisert. Konklusjonen er at rituximab ikke fungerer, noe du kan lese mer om her og her.

Legen Janet Smith snakket igjen til Chronic Fatigue Syndrome Advisory Committee i november 2011 for å forsøke å få fram budskapet så mange ME/CFS-pasienter deler med henne – en bønn om å finne ut av det. Haste på. Forske mer, og det fort. For hvis ikke nå – når? Hvis ikke oss – hvem? Transkripsjonen fra Smiths innlegg på møtet taler for seg selv:

«Ble syk med ME/CFS i februar 1994 etter en virusinfeksjon som utviklet seg til lungebetennelse. Er heldig fordi hun fortsatt fungerer til en viss grad, men bare gjennom aggressiv behandling med det eksperimentelle medikamentet Ampligen, som hun har gått på i nesten 10 år. De siste 72 timene har hun gått fra å føle seg veldig bra til å få muskelverk så smertefull at hun ikke klarte å komme ut av sengen for å gå til badet, sitte oppreist eller ringe noen for å tilkalle hjelp. Hun innså at dette er hva de fleste med ME/CFS opplever hver eneste dag uten noe håp for fremtiden. Selvmord skjer hyppig innenfor ME/CFS-gruppen. Folk trenger håp og hjelp nå. Ikke om fem eller ti år.»

Her kan du lese en fageksperts oppsummering av Ampligen-studien, av forskningsdirektør Suzanne D. Vernon i CFIDS Association i USA.