Viruset som forvirret verden

«Welcome to the confusing, maddening world of XMRV.»
False Positives, Science Magazine 23. september 2011.

Da er det endelig tid for å publisere bloggposten til den den andre vinneren av bloggmyldringen jeg hadde i vår. Den første vinneren av myldringen ønsket seg en bloggpost som handlet om funksjonsnivået hos ME/CFS-pasienter, og den bloggposten kan du lese her: Fordommer vs forskning.

Den andre vinneren av myldringen ønsket seg en bloggpost om noe ganske annet: et mystisk virus som plaget ME/CFS-forskningsverden i nærmere to år.

«Det jeg kunne tenkt meg at du skrev litt i dybden om er XMRV “skandalen”.. Hva er det som EGENTLIG skjedde?»
Mann 21 i sitt vinnerforslag under bloggmyldringen i vår.

I denne bloggposten vil jeg forsøke å skrive historien om XMRV i fortettet form. Noe av det vil være utdrag fra boken De Bortgjemte, noe er fersk research (blant annet om utviklingen det siste året), noe er fra en tidligere bloggpost om XMRV fra høsten 2011 (En X-traordinær historie), og noe vil være tidligere upublisert materiale som ble redigert ut av boken i sluttfasen (blant annet kjøreturen med forskeren Judy Mikovits under overskriften «En dag i november»).

Bloggposten er lang, men til gjengjeld håper jeg den oppklarer noe av den eventuelle forvirringen som fortsatt eksisterer rundt XMRV. Den er delt opp i kortere bolker for å være lettere å lese. Og hvis noen ser faktafeil eller uklarheter (jeg har ikke fått dette dobbeltkontrollert av medisinsk ekspertise slik jeg gjorde med boken), så meld fra i kommentarfeltet eller på e-post – det setter jeg stor pris på!

God lesning!

Et forvarsel

«Min første reaksjon er: endelig.»
Dr. William Schaffner, ekspert på infeksjoner ved Vanderbilt University, til The New York Times 8. oktober 2009.

Auditoriet i Birdcage Walk i London er fullt 29. mai 2009. Den amerikanske forskeren Judy Mikovits sitter foran et fullt auditorium på den fjerde internasjonale ME/CFS-konferansen til organisasjonen Invest in ME. Fra salen er det lett spredt hvisking og mumling når det kommer kommentarer fra podiet der hun sitter sammen med forskere og leger fra USA, England, Belgia og Norge. I salen sitter pasienter, pårørende, forskere, leger og annet helsepersonell i salig blanding. Et par hundre personer som lager en lett, urytmisk bakgrunnsstøy.

Judy Mikovits ante ikke hva ME/CFS var før hun flere år tidligere hørte et foredrag av legen Dan Peterson som fortalte om sine ME/CFS-pasienter fra et utbrudd rundt Lake Tahoe. Peterson hadde fulgt pasientene i tjue år, og det viste seg at fem prosent av dem hadde fått krefttypen Non-Hodgkins Lymfom, noe som er en svært høy andel sammenlignet med en normalbefolkning. Av disse hadde flere fått den sjeldne typen Mantelcellelymfom, en krefttype som oppstår i immunsystemets B-celler.

– Det er et virus, tenkte Judy Mikovits, som har forsket mye på hva slags innvirkning virus kan ha på utvikling av kreft.

Nå sitter hun i London, og det blir brått stille blant publikum. Fra salen har det nettopp blitt stilt et spørsmål til Mikovits.

– Er noe av det dere jobber med nå, i retning av å se på et helt nytt virus?

Salen går inn i kollektiv hviskestopp, og det er kun lyder fra folk som ivrig sklir frem på stolene. Mikovits’ forskningsgruppe har nettopp levert inn sin studie til prestisjetidsskriftet Science, og hun tenker, titter opp mot taket, og svaret er så kort at det knapt oppfattes. Salen fylles et lite øyeblikk av spredt latter. Lettelsens latter. En person klapper høyt. Det er som et håp legger seg over forsamlingen, men ingen tør å snakke så mye om det etterpå. Det har vært så mange falske alarmer og løfter om gjennombrudd.

Mikovits titter ut mot publikum.

– Ja, sier hun.

Tilbakeblikk

«Det er ikke noen overraskelse at pasienter, som ofte har opplevd sykdommen bli behandlet med avvisning, ville reagere positivt på indikasjoner på at sykdommen hadde en konkret, biologisk årsak.»
Wired, 30. november 2011.

La oss skru tiden tilbake til 2006. Lege og forsker Robert Silverman ved anerkjente Cleveland Clinic i USA har sammen med forskerkolleger publisert en studie i tidsskriftet PLoS Pathogens. Hos pasienter med prostatakreft har han oppdaget noe merkelig, noe som ser ut til å være en ny type virus hos rundt 40 prosent av pasientene. Han kaller viruset xenotropic murine leukemia virus-related virus: XMRV.

“To our knowledge, this report represents the first published examples of authentic infection of humans with a xenotropic MuLV-like agent,” skriver forskerne i studien. XMRV er et virus forskerne antar kan ha hoppet over fra mus til menneske ettersom det er svært likt MLV, murine leukemia virus, som er et retrovirus man finner hos mus.

Retrovirus er en fiffig virusfamilie, og det finnes svært mange retrovirus i både mennesker og dyr. Mange av disse kalles endogene retrovirus. De er inaktive i kroppen som en del av vårt DNA, faktisk ser det ut til at rundt åtte prosent av menneskets genom stammer fra gammelt virusmateriale. Så disse retrovirusene går altså i arv og har foreløpig ikke skapt så mye oppstyr forskningsverden, selv om de med jevne mellomrom har blitt viet oppmerksomhet som en mulig faktor i blant annet autoimmune sykdommer.

Men, det finnes en annen type retrovirus som er alt annet enn lite spennende for virusforskerne. Et av dem har fått navnet Human Immunodeficiency Virus, HIV. Verdens mest fryktede lille uvesen. Viruset som fører til AIDS. Et slikt retrovirus infiserer mennesker utenfra og er smittsomt, og de kalles eksogene retrovirus. Det er kun oppdaget to slike retrovirus i historien. Det ene er HIV som ble oppdaget i 1982, mens det første menneskelige infeksiøse retroviruset ble oppdaget noen få år tidligere og heter HTLV. HIV kan føre til AIDS, mens HTLV ser ut til å kunne medvirke til kreft og nevrologisk sykdom hos en del av personene som har viruset.

Silvermans oppdagelse av XMRV går stille i dørene i forskningens virusverden. Mange mener det er ubetydelig. Ingen har vist at det er en type retrovirus slik som HIV og HTLV er, og nye virus som dette viser seg ofte å være ubetydelige, så få forskere tror dette er noe så spesielt som et tredje menneskelige retrovirus.

For det, det vil skape overskrifter.

Overskrifter

«Her var det en mystisk sykdom uten noen kjent årsak, en mengde lidende pasienter, og så dukker det opp et nytt virus som ser ut til å ha sammenheng med sykdommen. F0r en del så det ut til være begynnelsen på et medisinsk gjennombrudd.»
Robert Silverman, forsker på Cleveland Clinic, i Science Magazine september 2011.

9. oktober 2009 står den amerikanske presidenten Barack Obama lett beskjemmet foran mikrofonen og erklærer at han ydmykt aksepterer å motta Nobels Fredspris. Norske medier eksploderer i overskrifter og analyser. Dagen før all viraken kommer det ut en annen pressemelding fra høytstående institusjoner i USA som i Norge skal drukne i all støyen rundt Obama. Pressemeldingene kommer fra Cleveland Clinic, National Cancer Institute (NCI) og den private forskningsinstitusjonen Whittemore Peterson Institute (WPI).

Science, et av verdens absolutte topptidsskrifter for forskningspublisering, har publisert en studie hvor forskerne har funnet spor av viruset XMRV hos 68 av 101 pasienter med CFS, mens de kun har funnet det hos 8 av 218 friske kontrollpersoner. Ikke minst viser studien ifølge pressemeldingen at ”XMRV kan bli funnet i blodceller hos mennesker og er smittsomt”.

– Det her er det mest spennende siden HIV-viruset ble oppdaget. Det er noe vi kommer til å få høre veldig mye om de nærmeste årene, sier Jonas Blomberg, professor i klinisk virologi ved Uppsala universitet til Svensk TV like etter at studien er publisert.

Science har hatt studien til svært grundig fagfellevurdering i seks måneder. Frem og tilbake, flikking på detaljer, nye bevis for funnene. Helt til redaktørene og fagfellevurdererne er fornøyde.

– Science var et seks måneders mareritt, sier en av forskerne bak studien, Judy Mikovits, om de mange kontrollrundene med det vitenskapelige tidsskriftet. Det er samme kvinne som et halvt år tidligere lovet en ME/CFS-bombe fra podiet på forskningskonferansen i London.

Å publisere noe som setter ME/CFS i forbindelse med et nytt virus er svært kontroversielt. Redaktørene i Science vet det, og mye står på spill. Ifølge Mikovits må de argumentere i lang tid før Science i det hele tatt går med på å bruke ”chronic fatigue syndrome” i overskriften på studien, selv om det var nettopp disse pasientene som var studert. Men funnene er av en slik karakter at ethvert forskningstidsskrift gjerne vil være den som publiserer det først.

Det tredje menneskelige retroviruset kan se ut til å være et faktum.

I medieverden eksploderer det umiddelbart. The New York Times og Wall Street Journal, to av verdens viktigste aviser, publiserer hver sin lange featureartikkel rundt funnet, og følger opp med flere nyhetssaker. BBC Health har det som toppsak samme dag, og de fleste store aviser spanderer stor plass på saken. I Wall Street Journal kommer det frem at de offentlige myndighetene har vært såpass bekymret at de holdt et lukket møte allerede i juli, lenge før studien i det hele tatt var publisert, for å diskutere veien videre.

– Det hørtes virkelig bra ut fordi de hadde en hel rekke forskjellige bevis for funnene sine, sier Dusty Miller til Science Magazine mange måneder senere. Han er ekspert på retrovirus fra University of Washington og deltok på møtet.

Alarmklokkene går tidlig hos amerikanske myndigheter etter publiseringen.

– National Cancer Institute responderer på dette slik vi gjorde i den første tiden da HIV ble oppdaget, sier Stuart Le Grice, lederen for Center of Excellence in HIV/AIDS and Cancer Virology ved NCI til Wall Street Journal.

Molekylær- og mikrobiologen John Coffin ved Tufts University, en av autoritetene på retrovirus i USA og medlem av det prestisjetunge National Academy of Sciences, skriver en kommentarartikkel i Science samme dag som funnet publiseres, hvor han forsiktig konkluderer med at ”videre studier kan avsløre XMRV som en årsak til mer enn bare én velkjent ”gammel” sykdom”.

Noe senere skal han karakterisere Science-studien som ”as good as it gets” til å være en første studie.

Stormen

«Det er høyst kontroversielt om funnene av disse virusene representerer en faktisk infeksjon eller om det er laboratorieartefakter.»
A cautionary tale of virus and disease, Robin A. Weiss, BMC Biology 2010.

De neste par årene ender opp med å bli de mest stormfulle i Judy Mikovits’ forskningsliv. Allerede på publiseringsdagen er det flere forskere og leger som går ut og er kritiske til linken mellom ME/CFS og XMRV. Lederen for ME/CFS-forskningen ved Centers for Disease Control and Prevention (CDC), William Reeves, sier til The New York Times at han ble ”overrasket over at et prestisjetungt tidsskrift som Science ville publisere studien”.

– Vi og andre undersøker nå våre egne prøver og forsøker å bekrefte funnene. Hvis vi finner det, flott. Min forventning er at vi ikke vil finne det, sier Reeves til avisen.

Den britiske psykiateren Simon Wessely uttaler seg med skepsis til XMRV-funnet ovenfor forskningsmagasinet New Scientist. Tre måneder senere publiseres en studie på Wesselys pasientgruppe i Storbritannia hvor de konkluderer med at de ikke fant XMRV i noen av de undersøkte ME/CFS-pasientene. Det blir den første i en rekke studier som ikke klarer å finne XMRV i verken ME/CFS-pasienter eller noen andre pasientgrupper.

I juni 2010 intervjuer jeg Simon Wessely på hans kontor i London, og han forteller at han har vanskelig for å tro på viruset fordi resultatene var så overveldende.

– Åtte prosent mot en prosent ville vært fascinerende. 18 prosent, så begynner man å undre seg. 80 prosent…

Wessely mener at ekstraordinære funn krever ekstraordinære bevis. Han forklarer at han tror flere negative studier vil komme, og han tror nye positive studier vil komme. At forskningen vil finne ut av det, men at han ikke ville ”veddet mye penger på XMRV”. Et slikt funn er bare for fantastisk, ifølge Wessely.

– Enten så er det Nobelprisen i medisin, eller så er det feil, sier han.

Tvilsomme tester

«WPI eier et selskap som tar opp til 549 dollar for at pasienter kan testes for XMRV, og Mikovits mener at pasienter som tester positivt bør diskutere med legene sine om de har mulighet for å få antiretrovirale medisiner som vanligvis gis til pasienter med HIV.» 
Fighting for a Cause, Nature 17. mars 2011.

XMRV-kontroversene når stadig nye høyder gjennom 2010. En ny studie publisert i PNAS rett over sommeren støtter delvis opp under funnene i den første Science-studien, men heller ikke disse forskerne, ledet av den renommerte forskeren Harvey J. Alter, finner XMRV. Isteden mener forskerne å ha funnet en beslektet type virus i sin pasientgruppe.

Samtidig fører oppstyret til at ME/CFS i Canada, Australia, New Zealand og Storbritannia blir ført opp på listen over sykdommer hvor pasienter nektes å gi blod. Samme anbefalingen går ut i USA og i Norge.

Ikke lenge etter XMRV-studien i Science kommer også rapporter om at enkelte ME/CFS-pasienter prøver antiretrovirale medikamenter i et forsøk på å bli bedre. Dette er medisiner som gis til HIV-pasienter.

– For meg så er det skremmende. Antiretrovirale medikamenter er ikke akkurat som å ta en aspirin, sier retrovirusekspert Jay Levy til Nature i mars 2011.

Ikke minst er flere forskere opprørte over at den private laben VIPdx rett etter publiseringen i Science begynner å tilby XMRV-tester til pasienter. Testene koster tre-fire tusen kroner, og VIPdx er attpåtil tilknyttet den mest sentrale forskningsinstitusjonen bak XMRV-funnet, Whittemore Peterson Institute (WPI). WPI forsvarer testingen med at alle inntekter fra testene går direkte tilbake til forskningsprogrammene på WPI, og at det derfor ikke er kommersielle interesser inne i bildet. Ifølge Science Magazine blir hundrevis av pasienter testet i perioden mellom 2009 og 2011, noe som i så fall kan gitt millioninntekter.

– VIPdx var svært problematisk. At de tilbød en kommersiell test basert på tidlige forskningsfunn fra sin egen forskergruppe…er åpenbart svært tvilsomt, sier John Coffin, retrovirusekspert ved Tufts University, til Science Magazine.

En dag i november

«Flere forskjellige funn peker mot at CFS stammer fra en infeksjon. Så får vi håpe at forskerne en dag vil klare å finne den endelige årsaken.»
Lederartikkel i Nature 16. mars 2011.

Selv får jeg anledning til å dra på tur med kvinnen i sentrum av alt oppstyret. Det blir mitt andre møte med Judy Mikovits i 2010 etter også å ha intervjuet henne i London i mai.

Det er grytidlig morgen på en av de siste dagene i november, og gradestokken viser ni minusgrader. Det er den kaldeste november på over to hundre år ifølge avisene, og på nyhetene er hovedsaken 250.000 lekkede dokumenter fra Wikileaks. Mikovits er i Norge for å holde foredrag, og hun har spurt legen Mette Johnsgaard på Lillestrøm Helseklinikk om å få besøke noen av de aller sykeste pasientene. Mikovits er i gang med et forskningsprosjekt på noen av disse pasientene, så hun ønsker å se menneskene bak prøvene, og jeg og søsteren min er blitt spurt om vi kan ta med Mikovits til moren vår og en pasient til.

Når vi ankommer Gabels Hus hotell i Oslo, sitter hun allerede og venter i lobbyen. I bilen, på vei gjennom iskalde Oslogater, forteller hun om kampen for i det hele tatt å få mulighet til å drive forskning på ME/CFS.

– Det er ingen andre sykdommer hvor det er så mye politikk involvert, sier Mikovits i det vi kjører ut på E18 inn i en gryende dag.

På morgennytt på NRK blir den norske virologen Stig Jeansson intervjuet om XMRV, hvor han sier at det for denne sykdommen er «veldig mye som taler for at det virkelig er infeksjon som kan ligge i bakgrunnen». Dagen før var han en av mange tilhørere når Mikovits holdt et åpent foredrag for rundt 150 fremmøtte på et konferansehotell litt utenfor Oslo.

– Vår hypotese nå er at en kronisk infeksjon med XMRV kan føre til en immundefekt, sier Mikovits til publikum, men understreker at de fortsatt ikke har noe bevis for at viruset fører til sykdom.

På spørsmål fra salen om XMRV kan være hovedårsaken til ME/CFS, lener hun seg frem mot mikrofonen.

– Vi bruker ikke ordet «årsak», men assosiasjonen med sykdommen er veldig sterk, sier hun.

Dagen etter går hun ut av bilen på gårdsplassen hvor jeg selv vokste opp. Det knaser i årets første snø, og en kvart måne henger fortsatt på himmelen og trosser dagslysets ankomst. Mikovits blir med inn på rommet til min mor, gjennom de doble, lydisolerte dørene. Hun går til motsatt side av sengen og tripper tre skritt sidelengs for å komme litt nærmere. En liten stund står hun urørlig og observerer hvordan sondenæringen kobles til for frokost, men etter et par minutter ser hun på meg, lener seg inntil veggen og titter ned. Så går hun forsiktig ut av rommet.

– Det er tøft, sier hun i det vi er ute.

Hun setter seg ned på en stol for å døyve den ubehagelige svimmelheten det er fort gjort å få i møte med alvorlig sykdom. Synet, luktene og lydene fra et menneske som ser tilnærmet død ut, men som fortsatt lever. Mikovits har ikke sett så syke ME/CFS-pasienter før, men hun har hørt om dem.

– Og vi har pasienter som har vært veldig syke i tretti år. Noen har mistet hele sitt voksne liv, sier hun og rister på hodet.

– Og hvordan noen kan finne på å si at disse pasientene ikke er syke, det er umulig å forstå, sier Mikovits.

Vi fortsetter sykesightseeingen med å reise til en annen alvorlig syk ME/CFS-pasient. Underveis snakker vi litt om den tidlige historien rundt ME/CFS, og at det faktisk ble diskutert muligheten for et nytt retrovirus hos pasientene for nesten tjue år siden, da forskeren Elaine DeFreitas publiserte en studie i et anerkjent tidsskrift som viste retroviruslignende sekvenser i blodet til pasientene.

– Vi vet ikke om XMRV er den samme typen virus som DeFreitas så, men mange av pasientene i studien til Harvey Alter er samme type pasienter som de testet den gangen, sier Mikovits og forteller at det er mulig DeFreitas plukket opp ufullstendige segmenter av det de nå mener å ha funnet.

Centers for Disease Control (CDC) i USA fant imidlertid ikke DeFreitas’ virus i sitt laboratorium da de forsøkte å reprodusere funnene på 1990-tallet, og CDC mente derfor at funnene hennes måtte stamme fra forurensning i laboratoriet. Ingen av oss vet det da, men den historien skal gjenta seg med dobbel styrke denne gangen.

Vi kjører inn på et boligfelt utenfor Oslo, og snart sitter vi i stuen i leiligheten hvor pasient nummer to på ferden ligger. Mikovits går inn i det mørke rommet etter moren til pasienten. Hun som ligger der inne tar hånden opp til masken foran øynene og letter på den for å få et glimt av den langveisfarende.

– Hei, hvisker hun og trekker masken for øynene igjen.

Ute i stuen blir nok en gang Mikovits stående og se litt perpleks ut.

– Har de sjekket immunsystemet hennes på noe vis, spør Mikovits.

Moren rister på hodet.

– Ikke noe annet enn standardtestene de gjør på sykehuset. De sjekket ikke så mye, de bare sendte henne hjem igjen, sier hun.

Vi setter oss i sofaen og blir servert små lefser med laks.

– Det er en grusom sykdom, sier Mikovits.

– Ja, det er…helt sprøtt…sier moren til pasienten og klarer ikke å komme opp med ordene hun leter etter.

– Og det er vanskelig å ta inn over seg at de blir så syke, sier Mikovits og forteller hvordan mange leger i USA bare avfeier det hele uten engang å undersøke pasientene.

– De blir bare fortalt at de må ta seg sammen, sier Mikovits.

Moren vinker til oss fra verandadøren i leiligheten hvor persiennene alltid er trukket ned, og det bærer tilbake mot hovedstaden. Vi slipper Mikovits av på Rikshospitalet, hvor hun skal i et møte med Øystein Fluge og Olav Mella fra Haukeland universitetssykehus. De skal diskutere Mikovits’ data på XMRV og de foreløpige funnene fra Bergen som viser at kreftmedisinen Rituximab ser ut til å virke på en stor del av ME/CFS-pasientene. På plassen foran hovedinngangen står en stor julegran og venter på pynt.

– Jeg bare håper at de har et åpent sinn, sier Mikovits og forsvinner inn dørene på Rikshospitalet.

Bekymringer

«Det hadde vært fint om det var sant, men det er bare ikke det.»
Forsker Vinay K. Pathak fra National Cancer Institute til WebMD juni 2011.

Legene og forskerne Øystein Fluge og Olav Mella, som et år senere skal publisere en oppsiktsvekkende studie på bruk av kreftmedisinen Rituximab på ME/CFS-pasienter, har lett og lett etter XMRV-viruset i et helt år på dette tidspunktet. De liker dårlig at det kan være et uoppdaget virus i pasientene de behandler med et immundempende medikament.

– Nå har vi sjekket det opp og ned, og vi finner ingenting, sa Øystein Fluge i et intervju med meg i kantina på Haukeland universitetssykehus i desember 2009.

Han forteller meg ett år senere at de på møtet med Mikovits på Rikshospitalet snakket om en eventuell mulighet for at et retrovirus som XMRV kan føre til en feilfunksjon i immunsystemet. En slik mulig link mellom et retrovirus og autoimmunitet er tidligere vist med et annet retrovirus, HTLV-1. Det er studier som tyder på at også HIV-infeksjon kan føre til autoimmune reaksjoner i kroppen. Hvis det skulle være tilfellet med XMRV, kan det rime med deres egne resultater, men de to kreftlegene har på denne tiden vanskelig for å tro at XMRV vil vise seg å være riktig.

– Vi gjør et siste forsøk, men finner vi det ikke da, er vi nødt til å tro at viruset ikke er der hos våre pasienter, sier Fluge.

Det siste forsøket på å finne XMRV viser seg også å bli resultatløst for forskerne i Bergen. Og de er ikke alene om det.

I juni 2011 publiserer Science igjen om XMRV, over halvannet år etter at de publiserte den første studien som førte til den langvarige virusdebatten. Denne gangen er det to artikler, og én av dem er en studie som viser at XMRV sannsynligvis ble skapt under en laboratorieprosedyre tidlig på nittitallet. Den andre er en studie som har testet 43 ME/CFS-pasienter som tidligere har testet positivt med metodene til Mikovits og hennes kolleger. I den nye studien finner de ikke XMRV i noen av prøvene.

Science sender også en forespørsel til Mikovits’ forskningsgruppe, hvor de ber dem om å vurdere å trekke tilbake den første artikkelen, fordi Science-redaktørene nå mener den er feil. Det er et nokså uvanlig skritt å ta for et vitenskapelig tidsskrift, selv om det skjer av og til. Mikovits svarer Science at alle forskerne bak den originale artikkelen, med unntak av én, mener at det er for tidlig å skulle trekke den tilbake. Hun mener innholdet i den originale artikkelen «er riktig, og ikke én eneste studie har vært i stand til å vise hvorfor den ikke er det».

Science svarer med å publisere en bekymringsmelding fra redaktøren, som sier at minst ti studier nå har forsøkt å reprodusere funnene fra den originale artikkelen uten å lykkes. Han skriver at det derfor er sådd alvorlig tvil om hvorvidt viruset XMRV er i stand til å infisere mennesker.

– De som er interesserte i denne lidelsen er nå nødt til å gå videre, sier den britiske retroviruseksperten Jonathan Stoye til Nature.

La oss hoppe til Ottawa i Canada, høsten 2011.

Kontaminasjon

«Det er nå klart at XMRV ikke er årsaken til CFS; de opprinnelige funnene til Lombardi og kolleger som linket viruset til denne sykdommen, har blitt trukket tilbake av tidsskriftet.»
Vincent Racianello, virusforsker på Columbia University, på sin blogg virology.ws

På podiet under den internasjonale forskningskonferansen om ME/CFS i Ottawa i september 2011, står Nancy Klimas og tripper. Hun titter på klokken, og det er helt stille i salen.

– Sperrefristen gikk ut klokken to, og nå er den ti over to, så…

Klimas, professor i immunologi ved University of Miami, senker hånden med armbåndsuret. Så forteller hun at en ny studie i Science viser at XMRV-teorien muligens har fått hamret inn den siste spikeren i kista.

Kvelden før sitter retrovirusekspert John Coffin og Science-journalist Jon Coen ovenfor meg ved restaurantbordet i de røde setene i en bås på Bâton Rouge i Ottawa. Coffin har bestilt en eplekake med is, og han nikker på hodet når jeg spør han om hva han nå tenker om at han sa om den første XMRV-studien i Science at den var ”as good as it gets”.

– Ja, det stemmer at jeg sa det, og det står jeg fortsatt for. Det så ut som en god studie. Den var for eksempel mye bedre enn den første studien som kom på HIV, sier Coffin.

I løpet av månedene som fulgte etter XMRV-studien i Science ble imidlertid Coffin mer og mer skeptisk ettersom stadig flere studier ikke klarte å finne noe XMRV. Hva var det som ikke stemte?

Kunne det være kontaminasjon?

Kontaminasjon, forurensning av prøver som gir falske positive resultater, er nærmest et skjellsord i virusforskning. Det er noe alle frykter. Samtidig er det veldig vanlig og vanskelig å sikre seg helt mot. Selv de skarpeste hjernene opplever av og til at det går galt, som AIDS-guru Robin Weiss gjorde for en del år siden da hans gruppe også trodde de hadde funnet et nytt retrovirus hos leddgiktpasienter. Det tok fire år før Weiss fant ut at det var kontaminasjon.

Neste dag hamrer Judy Mikovits og John Coffin løs på hverandre i diskusjonsrunde under konferansen. De sitter på hver sin side av podiet, og ingen av dem kikker på den andre. Nærmere 200 leger og forskere fra hele verden fyller salen, og på en av de fremste radene sitter en journalist Jon Coen i Science Magazine som dagen før publiserte en sak om hele XMRV-sagaen. Han og en kollega hadde jobbet med saken “False Positives” i fire måneder, og den åpner slik:

«En studie publisert i Science for to år siden, som pekte på en sammenheng mellom et museretrovirus, XMRV, og kronisk utmattelsessyndrom, sjokkerte såvel forskere som pasienter. Men teorien fikk raskt flere skudd for baugen, og nå, for alle med unntak av noen få forskere, har den falt fullstendig sammen.»

Men Judy Mikovits nekter å gi opp, og i Ottawa forsvarer hun fortsatt XMRV-funnene. Coffin mener imidlertid bevisene for at XMRV er kontaminasjon nå er blitt så sterke at akkurat det ikke lenger er noe å diskutere.

På gangen etter debatten mellom Coffin og Mikovits står Graham Simmons som ledet det som heter Blood Working Group, og han er mannen som har koordinert arbeidet i den siste negative XMRV-studien i Science, den studien Nancy Klimas snakket om tidligere på dagen. I denne studien er blindede blodprøver av tidligere XMRV-postive og XMRV-negative blitt sendt til ni forskjellige laboratorier, inkludert laboratoriet til Mikovits på Whittemore Peterson Institute. Kun to av ni laboratorier fant positive prøver i denne studien. En av dem var Whittemore Peterson Institute, den andre var laben til den renommerte retrovirologen Frank Ruscetti ved National Cancer Institute. Han var også en viktig del av den første Science-studien sammen med Mikovits. Problemet er at disse labene nå fikk like mange positive resultater i prøvene som skulle være negative. Og det var heller ingen sammenheng i deres resultater som indikerte at testene de brukte klarte å skille de tidligere XMRV-positive fra XMRV-negative.

Det betyr at testene til de to eneste laboratoriene som tidligere har funnet XMRV ikke fungerer, eller at de har kontaminasjon i sine laboratorier. De finner dermed såkalte “falske positive”.

– Det forteller i alle fall at vi ikke på pålitelig vis kan finne viruset i blodet hos pasienter hvor vi har funnet det tidligere, sier Ruscetti til Science Magazine.

Graham Simmons sier de siste resultatene indikerer at den originale studien i Science er et resultat av kontaminasjon – at blodprøvene er blitt forurenset. Han mener nå løpet er kjørt. Men han understreker at det absolutt ikke betyr å lukke døren for en sammenheng mellom infeksjoner og ME/CFS.

– Infeksjoner kan være en sannsynlig årsaksfaktor i CFS-pasienter. Så det er nok klokt at CFS-pasienter ikke donerer blod, sier Simmons. Også John Coffin har gått inn for et forbud mot at ME/CFS pasienter skal få donere blod, og han tror godt at infeksjoner kan være en viktig faktor hos en del pasienter med ME/CFS.

Mens Graham Simmons står i gangen på Delta Ottawa City Centre Hotel og prater med journalisten fra Science Magazine, kommer den svenske retrovirologen Jonas Blomberg gående. Også han, som noen måneder senere publiserer nok en negativ studie, mener det er over for XMRV.

– Det viktige her er sykdommen, så å ha brukt så lang tid på å studere kontaminasjon kjennes på en måte litt knusende, sier Blomberg.

Men han ser også at den enorme interessen XMRV har skapt rundt ME/CFS har vært avgjørende for et kraftig økt engasjement for sykdommen i forskningsverden. Flertallet av forskerne på konferansen, inkludert John Coffin, mener det samme.

– XMRV har hatt en enorm katalyserende effekt på interessen for ME/CFS i Sverige, sier Blomberg som selv har fortsatt med videre studier på ME/CFS og infeksjoner.

Etter middagen kvelden før den store bataljen med Mikovits, står Coffin og venter på heisen på hotellet. Grillribbe og eplekake er fordøyd, og nå klør han seg i det massive, grå skjegget og beveger seg fram og tilbake i lobbyen med en karakteristisk haltende gange. Grunnen til at Coffin er så sikker på at dette er kontaminasjon, er at hans forskergruppe ved Tufts University overrasket hele forskningsverden våren 2011, da de viste at XMRV så ut til å være et virus som rett og slett var skapt i en lab en gang mellom 1993 og 1996. Deretter mener de at det har spredt seg i en rasende fart og altså endt opp med å forurense labene hvor XMRV-funnene er gjort.

Coffin sier viruset oppsto gjennom det som kalles en “recombination event”. Det vil si at to «halve» virus (eg. provirus) under en laboratorieprosedyre har smeltet sammen til ett og endt opp som XMRV. En høyst usannsynlig hendelse som fikk selv en rutinert retrovirusforsker som Coffin til å måtte trekke luft da han skjønte hva han hadde bevitnet.

– Det er første gang jeg har opplevd noe sånt i noe som er så stort som dette, sier Coffin og går inn i heisen.

– Du rangerer det som noe av det mest spesielle i karrieren din?

– Det er på toppen av lista, sier Coffin, før han forsvinner bak heisdørene og løftes opp.

Etterspill

«Hvordan endte en stjerneforsker innen det medisinske mysteriet kronisk utmattelsessyndrom opp arbeidsløs og i fengsel?»
The Daily Beast, 23. juli 2012.

Etter denne siste negative studien i Science høsten 2011 trekker tidsskriftet den originale artikkelen om XMRV fra Mikovits og hennes forskningspartnere. Science mener det nå er bevist at funnene var feil. En av medforfatterne av studien er Robert Silverman fra Cleveland Clinic, mannen som fant XMRV for første gang i sine pasienter med prostatakreft, og han har nå sjekket en del av sine prøver på nytt, og funnet ut at de faktisk er kontaminert.

”De fleste av forfatterne har vært enige om å trekke studien, men de har ikke klart å bli enige om en felles uttalelse”, skriver sjefsredaktør i Science, Bruce Alberts, som derfor tar en redaksjonell avgjørelse om at studien må trekkes.

For Mikovits står fortsatt på sitt og sier til The New York Times at hun tror retrovirus er involvert i ME/CFS. Det er fortsatt en stor myndighetsfinansiert studie på XMRV som ennå ikke er fullført, og Mikovits mener Science burde ha ventet med å trekke artikkelen til etter at den studien er ferdig.

– Det vil være det definitive svaret. Hvis vi tar feil, og vi ikke kan reprodusere funnene, da har vi tatt feil, og det er slik vitenskapen fungerer, sier Mikovits til The New York Times.

Samtidig blir den eneste andre studien med positive funn også trukket tilbake like etter av tidsskriftet PNAS, fordi forskerne bak studien nå er overbevist om at funnene er gale.

Flere studier kommer ut som viser hvordan XMRV og beslektede virus kunne kontaminere så mange blodprøver og forvirre en hel virusverden i nesten to år. En studie i PLoS ONE i februar 2012 viser at det er minst tre forskjellige måter XMRV har kontaminert prøver.

• DNA fra mus, noe som finnes overalt rundt oss og dermed kan forurense prøvene og slå ut på de svært sensitive PCR-testene.
• Klonet eller forsterket XMRV DNA, noe som inkluderer DNA som brukes i positive kontrollprøver. Dette kan lett spre seg til de andre prøvene i laboratoriet (noe Mikovits senere uttaler at sannsynligvis har skjedd i hennes lab – se senere i denne bloggposten).
• Spredning av XMRV fra en cellelinje som er svært mye brukt i forskning og heter 22Rv1. Denne cellelinjen finnes i mange laboratorier, og det ser ut til at XMRV faktisk stammer fra et laboratorieforsøk med denne cellelinjen.

På samme tid kastes Judy Mikovits ut i en berg og dalbane av et etterspill. Hennes arbeidsgiver, den private forskningsinstitusjonen Whittemore Peterson Institute (WPI), gir Mikovits raskt sparken etter at det viser seg at XMRV-funnet er en tabbe. Begrunnelsen for å si henne opp er at Mikovits skal ha nektet å dele en cellelinje fra sitt arbeid med en av de andre forskerne på laben.

Ikke lenge etter blir hun også sendt i fengsel for en kort periode, etter at WPI anklager henne for å ha stjålet viktige notatbøker og laboratoriemateriale fra instituttet etter å ha blitt sparket. Forskningsassistenten Max Pfost signerer senere en tilståelse hvor han uttaler at det var han som stjal notatbøkene på oppdrag fra Mikovits, og at han gjemte dem for henne i huset hennes. Som i et rent Hollywood-drama gjemmer Mikovits seg for politiet i fem dager i en seilbåt før hun blir arrestert da hun igjen vender hjem. Samtidig blir det også avslørt at hun under en av sine forskningspresentasjoner har brukt et bilde fra den originale Science-artikkelen som hun plutselig under denne presentasjonen hevder er en del av et annet og senere eksperiment som bygger opp under hennes teorier. Noen kritikere mener dette minner sterkt om regelrett forskningsjuks, mens Mikovits og medforsker Frank Ruscetti sier det er et uhell som er et resultat av feil merking av bildet. (Ytterligere detaljer om dette kan du lese her i Science Magazine).

Mikovits slipper imidlertid raskt ut av fengsel etter å ha levert tilbake notatbøkene, og feilbruken av det mye omtalte bildet ser ikke ut til å få noe etterspill. Det er heller fortsatt ikke kommet frem opplysninger som tyder på at den originale XMRV-artikkelen i Science er resultat av noen form for juks. Det ser rett og slett ut til å ha vært en falsk positiv studie, noe som av og til skjer i forskningsverden. Men innenfor et kontroversielt område som ME/CFS, blir ofte følgene av slike kontroverser voldsomme. I tillegg var Mikovits svært synlig i media, og hun kom gjentatte ganger med kontroversielle uttalelser rundt XMRVs potensielle farer, i tillegg til å linke viruset til andre sykdommer (blant annet autisme) uten å ha publisert forskningsfunn som kunne bygge opp under uttalelsene.

Anklagene om at Mikovits har gjort noe kriminelt blir i juni avvist av dommeren i Reno i Nevada på grunn av mangel på bevis, men WPI har fortsatt et sivilt søksmål gående mot forskeren. Etter lang tids stillhet, snakket endelig Mikovits ut om livet i stormen til The Daily Beast i slutten av juli.

Her sier hun at hun ikke visste at forskningsassistent Pfost hadde gjemt notatbøkene i huset hennes, og at dette først kom fram under en samtale mellom Pfost og mannen til Mikovits mens hun satt i fengsel. Ifølge Mikovits ble da notatbøkene umiddelbart levert tilbake, og hun ble sluppet fri.

I intervjuet i The Daily Beast kommer det for første gang fram at Mikovits, som hele tiden hardnakket har nektet for at deres blodprøver kan ha vært kontaminert, har funnet en årsak til at prøvene kan ha blitt kontaminert på deres lab. I intervjuet sier hun at ifølge forskningsnotatene skal en cellekultur med XMRV-virus ha blitt puttet i en inkubator sammen med de andre blodprøvene på laben i mars 2009.

Og mer skal det ikke til.

Vitenskapens vandring

«Pasientene må forstå at dette ikke betyr at de for n’te gang skal ende med ikke å få noen oppmerksomhet. Om ikke annet så setter dette søkelys på denne lidelsen og sier: «Finn den virkelige årsaken. Finn den virkelige løsningen»».
Medisinprofessor Jay A. Levy ved University of California til WebMD juni 2011.

Selv om teorien om XMRV som årsak til ME/CFS nå nokså ettertrykkelig er begravet, lever XMRV videre – fortsatt med ubesvarte spørsmål flere forskere mener det er viktig å finne svar på. For XMRV er et høyst levende virus selv om det ser ut til å være laboratorieskapt, men det har ikke infisert mennesker, og derfor mener forskerne det heller ikke er noen umiddelbar fare forbundet med viruset. Forsøk har imidlertid vist at det er i stand til å infisere menneskelige celler i laben. Et søk i forskningsdatabasen PubMed viser at det nå er over 280 publiserte studier om XMRV, og nye studier dukker stadig opp.

Og det er fortsatt en stor XMRV-studie på ME/CFS-pasienter som ennå ikke er publisert. Den ledes av en av verdens mest anerkjente virusjegere, dr. Ian Lipkin, som leder Center for Infection and Immunity på Columbia University. Dette er en flersenterstudie som involverer Judy Mikovits, Frank Ruscetti på National Cancer Institute, CDC og FDA. 200 blindede prøver (100 ME/CFS-pasienter og 100 friske personer) blir testet, og Lipkins senter overvåker det hele.

Nylig meldte Center for Infection and Immunity på Twitter at den studien vil bli publisert 18. september i tidsskriftet mBio.

– Vår studiedesign er annerledes, robustheten er annerledes, deltakerne er annerledes, og testene våre er annerledes. Om resultatene våre vil være annerledes gjenstår å se, sa Ian Lipkin om studien til Science Magazine høsten 2011.

Forskere jeg har vært i kontakt med som har vært nokså tett på denne studien har antydet at det er lite grunn til å tro at Lipkin-studien vil komme frem til andre konklusjoner enn flertallet av XMRV-studiene til dags dato – den vil etter all sannsynlighet være negativ. Men Lipkin har også brukt anledningen til å lete etter andre virus i de aktuelle prøvene, så kanskje den verdenskjente virusjegeren klarer å grave frem andre viktige funn i ME/CFS-pasientene. Og kanskje kommer noen bedre svar på noen av de fortsatt uløste mysteriene rundt XMRV .

Slik er vitenskapen, evig vandrende med skiftende mål. Eller som en kjent ME/CFS-blogger skrev med et hjertesukk:

”Vitenskapen gir, og vitenskapen tar”.