Vindu mot hjernen

In the period that Einstein was active as a professor, one of his students came to him and said: «The questions of this year’s exam are the same as last years!»
«True,» Einstein said, «but this year all the answers are different.»
Forsker Mady Hornigs avslutningssitat på sine foredrag.

– ME/CFS kan være et resultat av ”hit and run”, sa Mady Hornig, forsker ved Columbia University i USA.

Fredag 31. mai satt jeg i forelesningssalen på Birdcage Walk i London på Invest in MEs årlige forskningskonferanse om ME/CFS. På podiet sto den foreleseren jeg hadde gledet meg mest til denne dagen. Mady Hornig leder en av forskningsavdelingene på Center for Infection and Immunity, en av de mest anerkjente forskningssentrene i verden når det kommer til immunologi og infeksjoner. Sjefen hennes, Ian Lipkin, er USAs mest berømte virusjeger, og dette forskningssenteret har nå satt alle kluter til for å avdekke mysteriet ME/CFS.

Lipkin og Hornig var begge involvert i den definitive studien som motbeviste at det kontroversielle viruset XMRV hadde noe med ME/CFS å gjøre.

Les hele historien om XMRV: Viruset som forvirret verden.

Les om Lipkins studie: Fram, skritt for skritt.

Dette arbeidet har også gjort at forskerne har kastet seg inn i arbeidet med å finne årsaken, eller årsakene, bak ME/CFS. Gjennom XMRV-studien har de nå et lager med omfattende prøver fra 150 ME/CFS-pasienter og 150 kontroller som de kan forske på. Gjennom et privat forskningsinitiativ (Chronic Fatigue Initiative – CFI) har de samlet inn prøver fra 200 ME/CFS-pasienter til. De samarbeider med Stanford University, et annet eliteuniversitet, som har prøver fra 400 pasienter og 400 kontroller. I tillegg har de også fått tilgang til spinalvæske fra 60 ME/CFS-pasienter og 60 kontroller, noe Hornig kaller en unik mulighet. Spinalvæsken er den væsken som hjerne og ryggmarg ”flyter” i, og det blir regnet som forskernes beste vindu inn til hjernen og sentralnervesystemet.

En slik omfattende tilgang på pasientprøver fra godt diagnostiserte pasienter fra USAs fremste ME/CFS-klinikere, kombinert med et av verdens beste forskningssentre for infeksjoner og immunologi, har et potensial for viktige oppdagelser som kan vise seg å bli banebrytende.

– Disse pasientene er åpenbart syke. De har en form for immunaktivering, sa Lipkin i et bloggintervju tidligere i år.

Derfor gledet jeg meg til Hornigs foredrag på konferansen. Ville hun lette på sløret? Var de allerede på sporet av noe?

– Vi har fullført rundt 80 prosent av laboratoriearbeidet på blodprøvene, men det gjenstår fortsatt mange andre analyser, sa Hornig.

Hun skulle vise seg å holde kortene tett til brystet. Ingen resultater glapp ut. Men én ting sa hun: de finner klare avvik i immunsystemet.

– Vi ser at immunsystemet som helhet fungerer, eller feilfungerer, på en helt annen måte enn hos kontrollpersoner, sa Hornig.

Deretter glapp det et lite sekund.

– Vi har et potensielt funn i spinalvæsken, muligens noe som er nytt. Men her trenger vi mye mer arbeid for å kunne bekrefte det. Det er altfor tidlig å si noe sikkert, sa Hornig.

Studiene fra Center for Infection and Immunity på spinalvæskeprøvene er noe det er knyttet stor spenning til. Konferansen i London, som de siste års forskning innen ME/CFS, hadde fokus på immunsystemet og sentralnervesystemet. To systemer som påvirker hverandre i sterk grad, og som sentrale forskere fremhever som stedet hvor de tror årsaken til ME/CFS ligger. Å få fatt i prøver av spinalvæske er en mye mer omfattende prosedyre enn å ta en blodprøve, ettersom det innebærer å tappe ut væske fra ryggmargen. Derfor er disse 60 spinalvæskeprøvene gull verdt for forskerne. Det har vist seg vanskelig å finne konsistente avvik i blodprøver fra ME/CFS-pasienter. Kanskje er det rett og slett feil sted å lete? Spinalvæsken er vinduet inn mot hjernen, og prøver herfra kan finne ting det ikke er mulig å finne i blodprøver. Hornig hinter til at de finner avvik.

Det som er sikkert, er at hvis forskerne på Center for Infection and Immunity finner klare avvik i det omfattende lageret med prøver de sitter på, vil det ha en helt annen tyngde i forskningsmiljøene og den medisinske verden, enn tidligere forskning på immunologien i ME/CFS.

Så, hva er denne ”hit and run”-ideen?

Det handler om infeksjoner og autoimmunitet. Tankegangen er som følger:

• Man får en infeksjon, for eksempel kyssesyke.
• Kyssesykeviruset angriper kroppen, man blir syk, og immunsystemet reagerer med å danne antistoffer mot viruset – noe som er en viktig del av kroppens immunforsvar.
• Antistoffene angriper viruset, immunsystemet vinner etter hvert over infeksjonen.
• Men så viser det seg at antistoffene mot viruset også binder seg til enkelte friske celler i kroppen. Dette fører til at immunsystemet også angriper disse.
• Man blir dermed frisk fra virusinfeksjonen, men samtidig har immunsystemet begynt å produsere såkalte autoantistoffer som angriper friskt vev.
• Man sitter dermed igjen med en autoimmun reaksjon etter at viruset er nedkjempet, og man forblir syk.

Viruset har altså ”hit and run”, men har etterlatt seg en autoimmun reaksjon i kroppen som ikke lenger har noe med viruset å gjøre. Immunsystemet har på sett og vis fått en feilfunksjon etter virusangrepet. Dette er en teori mange forskere tror spiller en rolle i flere uoppklarte sykdommer, men det er et svært komplekst forskningsfelt som fortsatt sliter med å samle trådene.

Mady Hornig referer blant annet til noe hun selv og Ian Lipkin har jobbet med, nemlig PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal infections). PANDAS er en hypotese om at en infeksjon (streptokokk) kan akutt utløse en tvangslidelse hos barn og unge (obsessive-compulsive disorder). Teorien er fortsatt omstridt, og det forskes for å avklare om det er årsakssammenheng med infeksjonen.

Det Center for Infection and Immunity har gjort, er interessant i så måte. De har forsket på musemodeller av PANDAS. En mus som blir syk med PANDAS har gjenkjennelig tvangsmessig atferd, som blant annet innebærer gjentatte baklengs saltoer. Forskerne har gitt friske mus en streptokokkinfeksjon og sett at noen da blir syke med PANDAS. De fant at disse musene produserte antistoffer mot streptokokkinfeksjonen, men at de samme antistoffene også angrep proteiner i en del av hjernen.

Forskerne tok dette videre og overførte blod fra de syke PANDAS-musene til friske mus. Og da ble de friske musene også syke, uten at de var utsatt for noen streptokokkinfeksjon. Det kan tyde på at det er antistoffene, som finnes i blodet etter at infeksjonen er ryddet unna av immunsystemet, som forårsaker PANDAS. På disse nye PANDAS-syke musene fant de også de samme angrepene i hjernen. Fancy, ikke sant? Men forskerne stoppet ikke der, de ville finne ut om det virkelig var disse antistoffene som førte til PANDAS. Derfor tok de på nytt blod fra syke PANDAS-mus og overførte til friske mus, men denne gangen silte de ut antistoffene i blodet. Og voila, da ble ikke de friske musene syke etter blodoverføringen.

Blogger Simon McGrath har en mer detaljert gjennomgang av dette her.

Forskerne har også funnet at tilsvarende proteiner i hjernen til barn med PANDAS ser ut til å bli angrepet på samme måte som i de syke musene. Men som sagt, dette er nybrottsarbeid innen forskningen og fortsatt ikke avklart. Men spennende er det, og muligens er ikke spranget så langt herfra til ME/CFS.

For Hornig og hennes kollegaer ser ut til å tenke at noe tilsvarende kan være årsaksmekanisme i ME/CFS. Altså en autoimmun reaksjon mot noe i sentralnervesystemet, noe som kan føre til en rekke merkelige symptomer. Hvis dette er tilfellet, kan også spinalvæskeprøvene vise seg å være nøkkelen til å finne ut hvor denne autoimmune reaksjonen angriper.

Og her kommer en annen teori også inn i bildet: The 3 strikes hypothesis (3 treff hypotesen). Dette er også noe Hornig snakker mye om. Sykdommer det har vist seg vanskelig å finne helt ut av, som for eksempel MS, lupus osv., kan vise seg å ha et utgangspunkt som er svært vanskelig å avdekke. Nemlig tre sammentreff: gener, miljø, timing.

Tankegangen er som følger:

1. Man har en genetisk disposisjon for en sykdom.
2. Man påvirkes av en miljøfaktor, for eksempel en infeksjon med kyssesykeviruset (EBV).
3. Man får infeksjonen på et gitt tidspunkt hvor man er spesielt sårbar, for eksempel en periode med ekstremt stress, eller at man får en infeksjon nummer to på samme tid, eller man er i puberteten, eller noe lignende, slik at dette trigger en annerledes immunreaksjon enn normalt – dermed utløses for eksempel ME/CFS.

Ingen av disse faktorene er hver for seg nok til at man får sykdommen. Alle tre faktorene må virke sammen for at en person blir syk. Man kan altså ha en genetisk disposisjon for ME/CFS og aldri bli syk. Man kan til og med ha den genetiske disposisjonen og få en kraftig infeksjon, og allikevel ikke få ME/CFS, fordi det for eksempel skjer mens man er 16 år istedenfor når man er 28. Og man kan få en kraftig infeksjon rett etter en omfattende operasjon og midt inne i en opprivende og ekstremt stressende skilsmisse samtidig som bikkja ens dør – og ikke få ME/CFS – fordi man ikke har den genetiske disposisjonen for sykdommen (men kanskje man får noe annet man er genetisk disponert for).

Det er lett å forstå at dette ikke er det enkleste å bevise, ettersom det er snakk om svært kompliserte samspill mellom mange faktorer som i seg selv er veldig komplekse. Men det finnes interessant forskning som viser at dette definitivt har noe for seg.

– Hvis man begynner å bruke cannabis i ungdomsårene, og man er genetisk disponert, fører det til økt risiko for nevropsykiatrisk lidelse når man blir eldre. Men den økte risikoen forekommer kun hvis man begynner å bruke cannabis i ungdommen, sa Hornig på forskningskonferansen i London.

De som er genetisk disponerte, men først begynner å bruke cannabis som voksne, har ikke noe økt risiko for nevropsykiatrisk lidelse, ifølge Hornig. Hun trekker også fram at det er funnet sammenhenger mellom hva slags infeksjoner en mor er utsatt for i graviditeten og barnets senere risiko for sykdom, blant annet alvorlig depresjon.

Hornig snakker derfor om et ”sårbarhetsvindu” (window of vulnerability).

På tilsvarende vis har noen forskere funnet at hvilken breddegrad man lever på før man er 15 år avgjør risikoen for om man får MS senere i livet. Man har en økt risiko for MS hvis man lever på nordlige breddegrader, men noen forskere har sett at hvis man for eksempel flytter til et lavrisikoland før man blir voksen, har man ikke lenger noen økt risiko for MS. Dette tilsier at MS ikke bare handler om genetisk disposisjon, men også at noe må ”trigge” den genetiske disposisjonen på et gitt tidspunkt i utviklingen. Noe skjer altså i ungdomstida som handler om kombinasjonen genetikk, miljø (breddegrad) og timing (ungdomstid).

Det skal nevnes at det også er studier som ikke finner en slik sammenheng, hvor det sies at en grense på 15 år er tilfeldig satt. Sannsynligvis er sårbarhetsvinduet større enn 15 år.

Her kan du lese en oversiktsartikkel fra The Lancet om forekomsten av MS. 

Men forskningsfeltet som ser på sammenhengen mellom gener, miljø og timing er hett, og en viktig del av det kalles epigenetikk. Det handler blant annet om hvordan miljøfaktorer som infeksjoner, stress, giftstoffer osv, kan påvirke hvilke gener som slås av og på (litt enkelt sagt), og dermed påvirker det også om man blir syk eller ikke. Samtidig kan det vise seg at inflammasjon og infeksjoner har større påvirkning på forskjellige sykdommer og lidelser enn man kanskje har trodd. Blant annet viste en fersk studie fra Danmark at infeksjoner og autoimmun sykdom kan se ut til å øke risikoen for alvorlig depresjon senere i livet.

Det er mye spennende på gang i forskningsverden, og det er ikke lett å avdekke samspillet mellom svært komplekse systemer i kroppen. Da er det godt å vite at toppforskere som Mady Hornig og Columbia University endelig er på ballen. Neste bloggpost skal handle om at flere tenker i samme baner som forskerne på Center for Infection and Immunity.