Hva om pasientene har rett, Kristian Gundersen?

Professor Kristian Gundersen ønsker seg debatt om pasienters innflytelse på forskningen. Eksempelet han trekker fram er imidlertid et argument for hvor viktig pasientengasjement kan være.

 

«The results from PACE have been published in prestigious journals and influenced public health recommendations around the world; and yet, unraveling this design and the characterization of the outcomes of the trial has left many people, including me, unsure this study has any scientific merit. How did the study go unchallenged for five years?»
Fra PACE: The research that sparked a patient rebellion and challenged medicine av statistikkprofessor Rebecca Goldin.

Professor i biologi Kristian Gundersen forsøker i sin Uviten-spalte i Aftenposten å ta opp problematiske sider ved pasientaktivisme. Han mener for mye makt til pasienter kan påvirke forskning i negativ retning. Det kan ende med at ressurser brukes på ubrukelig forskning, og at svertekampanjer påvirker forskere.

Det er en interessant debatt han forsøker å belyse, og jeg har full respekt for at han vil diskutere temaet. Jeg synes også Gundersen har hatt et prisverdig engasjement for å avdekke problemer innenfor alternativ medisin og kvakksalveri. I Aftenposten-artikkelen synes jeg imidlertid han bommer med et av eksemplene han trekker fram for å fremme en debatt om problematiske sider ved pasientaktivisme og forskning. Eksempelet han trekker fram er den nå mye omdiskuterte PACE-studien på ME-feltet som tok for seg behandlingene kognitiv terapi og gradert treningsterapi.

Problemet er at Gundersen legger fram historien rundt PACE-kontroversen i en svært farget versjon som kan minne om det man i forskningsverden ville kalt «cherry picking» av data. Det vil si at man kun velger ut den informasjonen som passer med det argumentet man vil legge fram og ser bort fra informasjon som ikke støtter opp egne argumenter. Gundersen trekker sammenhenger ut av kontekst og bryr seg lite om tidslinjen i kontroversen. Han rasker sammen litt hendelser fra nåtiden og blander det sammen med hendelser fra flere år tilbake i tid uten å vise dette i teksten.

Hvorfor er det problematisk? Fordi hvis man ser på utviklingen i PACE-kontroversen, kan den ende som et utmerket eksempel på det nøyaktig motsatte av det Gundersen forsøker å argumentere for. Nemlig at kompetente pasienter kan ha viktige innspill overfor forskningsmiljøene som ikke ville kommet fram i dagen om det ikke hadde vært for disse pasientenes engasjement.

For å ta et punkt først, jeg er enig i at den overordnede debatten Gundersen forsøker å diskutere er relevant nok og viktig at debatteres. Men når han framstiller et eksempel på en svært skjev måte for å understreke et poeng, er han med på å nøre opp under en del problematiske forestillinger om ME-pasientene som fæle konfliktmakere som ikke er til å stole på. Det betyr faktisk noe for hvordan den enkelte ME-pasient møtes ute på legekontorene og andre kontorer rundt om i landet. Gundersen framstiller striden som om den står mellom sinte og irrasjonell pasienter versus rasjonelle og uhildede forskere. Da kan diverse forståsegpåere uten annen informasjon enn Gundersens framstilling tenke «ja, her har du disse håpløse ME-pasientene igjen» og bla videre i avisen. Men er det virkelig så enkelt?

Det skal selvsagt være rom for vanskelige debatter uten at man skal dra noe krenkelseskort, men da mener jeg det er ekstra viktig at man er redelig med hvordan eksempler legges fram. Å bruke det billige retoriske trikset «guilt by association» gjennom å trekke inn tobakksindustrien og klimaskeptikere i samme åndedrag som en spesifikk pasientgruppe framstår heller ikke som noe forsøk på en opplyst debatt. Sammenligningen er nokså absurd, så sant ikke ME-pasientene, som i gjentatte studier er vist å være blant de aller sykeste pasientene i samfunnet, plutselig har blitt svært velstående og mektige på sin reise gjennom velferdssystemet.

Så, hvorfor mener jeg Gundersens framstilling er så skjev? Det viktigste er de tingene han ikke skriver. Hadde han skrevet artikkelen i 2012 ville den lettere kunne forsvares. Etter at PACE-studien kom i 2011 ble den utsatt for mye kritikk fra pasientgrupper – både pasientforeninger og enkeltpasienter. Det er også riktig at en del ME-pasienter har en tidvis opphetet debattkultur på nett, og det er også riktig at det tidvis kan ha problematiske utslag som ufine ytringer og lite konstruktiv debatt blant enkelte. Det temaet kan selvsagt diskuteres, noe som dessverre av og til har skjedd i generaliserende og stigmatiserende vendinger.

Samtidig er det viktig å være klar over at mange av de engasjerte pasientene også er svært intellektuelt oppegående. Pasienter er ikke bare pasienter. De er også tidligere leger, forskere, statistikere, sykepleiere, byråkrater, politikere, statsvitere, doktorander og professorer. Sykdom rammer blindt. Å være syk betyr ikke at du mister all din tidligere kompetanse.

Mye av kritikken av PACE-studien fra pasienter var derfor også vitenskapelig godt begrunnet og relevant. Det var helt klart også noe surmaget kritikk som var lite konstruktiv skittkasting, men mengden rasjonell og oppriktig nysgjerrig kritikk var overraskende omfattende. Det ble rettet en rekke innsynskrav til forskerne bak studien. Noen av disse var helt sikkert dårlig begrunnet, og kanskje noen av dem kun var for å plage forskerne bak PACE-studien. Men, en rekke av innsynskravene var velbegrunnede og legitime for å kunne ettergå studien med et kritisk blikk. En av de meste sentrale kritikerne blant pasientstemmene var irske Tom Kindlon, en mann som før han ble syk studerte matematikk på renommerte Trinity College i Dublin. Også andre pasienter som sendte innsynskrav var tidligere akademikere med god innsikt i forskningsmetode.

Så lenge denne kritikken kom fra pasienthold, ble den stort sett avfeid av forskerne og The Lancet som «orkestrert aktivisme». De forholdt seg i liten grad til de faktiske argumentene og framstilte det hele som irrelevant kritikk fra et fåtall kranglete pasienter. Lancet-redaktør Richard Horton karakteriserte det hele som en svertekampanje fra pasienter rettet mot forskerne, og dette er noe Gundersen trekker fram i sin artikkel i Aftenposten uten å nevne at det stammer fra flere år tilbake.

Dette er altså noen år siden. Få brydde seg noe om PACE-kontroversen utenfor det lille ME-miljøet, og det var heller ikke noen voldsomme «kampanjer» fra pasienter etter at den første stormen hadde blåst over. Hadde Gundersen skrevet artikkelen sin på dette tidspunktet, skulle jeg latt tvilen komme han til gode. Men det gjorde ikke Gundersen, han skriver artikkelen nå som om det fortsatt var 2012.

Forskjellen er nemlig svært relevant, fordi pasientkritikerne nå har fått støtte fra en rekke hold, og hele historien om denne saken har endret seg drastisk. Det hele begynte med at den amerikanske journalisten som underviser i helsejournalistikk på Berkeley-universitetet i California, David Tuller, undret seg på om det ikke faktisk var noe i den kritikken som var kommet mot PACE fra enkelte deler av pasientmiljøet. Det gjorde at han begynte et omfattende journalistisk arbeid med research og intervjuer som kulminerte i en tre deler lang artikkel på den kjente bloggen virology.ws som er drevet av en forsker ved anerkjente Columbia university i USA (du kan lese Tullers artikkel på norsk her). I artikkelen nøstet Tuller opp i kritikken, blant annet fra Tom Kindlon, og han fikk en rekke anerkjente fagfolk til å se på PACE-studien og kommentere metodikken.

Dette er noe av det prominente fagfolk innen medisinsk forskning sa om det de så i PACE-studien:

Dr. Ronald Davis, Stanford University: «Jeg er sjokkert over at The Lancet publiserte studien…PACE-studien har så mange mangler, og det er så mange spørsmål knyttet til den, at jeg ikke kan skjønne hvordan den kom gjennom noen form for fagfellevurdering.»

Dr. Bruce Levin, Columbia University: «Å gi deltakerne informasjon om at behandlingene som testes har blitt anbefalt av en myndighetskomité basert på «den beste tilgjengelige forskningen», slår meg som toppen av amatørmessig klinisk forskning.»

Dr. Arthur Reingold, University of California, Berkeley: «Slik det ser ut, ville det absolutt vært på sin plass med en uavhengig gjennomgang av studien gjennomført av eksperter som ikke var involvert i studien.

Dr. Jonathan Edwards, University College London: «For meg er dette helt umulig å tolke….Alle problemene med studien er svært bekymringsfulle, noe som gjør det mer eller mindre umulig å vurdere den kliniske betydningen av funnene.»

 

Tullers artikkel har ført til en heftig offentlig debatt om PACE-studien. Den debatten handler nå i liten grad om kritiske pasienter. Tvert i mot er det en rekke anerkjente fagfolk som fra før av var helt ukjente med PACE-kontroversen som nå har kastet seg inn i debatten. Det oppsiktsvekkende var at svært mange av dem var enige med mye av kritikken som tidligere kun hadde kommet fra pasienter. Kort sagt – de mente de kritiske pasientene på mange punkter hadde hatt rett. Det var bare ikke noen som hadde vært interesserte i å lytte til dem før Tuller skrev sin artikkel.

Professor i helsepsykologi James Coyne, som er kjent for å ha avdekket dårlig forskning i en rekke studier og er en aktiv blogger, var blant dem som mente PACE-studiens mange metodeproblemer gjorde funnene nokså ubrukelige. Det toppet seg da Coyne bestemte seg for å søke forskerne om å få tilgang til enkelte rådata fra studien for å gjøre egne analyser. Universitetet til PACE-forskerne, King’s College, avviste innsynskravet med begrunnelsen at det var «vexatious», det vil si at det kun var for å plage eller sverte mottakeren. I avslaget skriver King’s College at de mener Coyne har «uredelige motiver», og at innsynskravet kan føre til «sjikanering av og engstelse hos de ansatte». Mye av begrunnelsen for avslaget handler om at de involverte forskerne frykter offentlig kritikk og «skade på sitt omdømme». Her kan du lese hele avslaget fra King’s College.

Dette var noe King’s College hadde brukt som begrunnelse gjentatte ganger overfor pasienter som hadde søkt innsyn i rådata, og som de hadde sluppet greit unna med. Ingen brydde seg jo om disse plagsomme pasientene uansett. Men da samme begrunnelse ble brukt overfor en anerkjent forsker som Coyne, endte det med at kjente fagfolk latterliggjorde King’s College sine oppsiktsvekkende begrunnelser i blogger og på sosiale medier. Det hele ble svært pinlig for universitetet. I USA underskrev over 40 forskere et brev til The Lancet hvor de ba om tilgang på rådata fra PACE-studien for å gjøre egne analyser.

Redaktør i The Lancet, Richard Horton, har valgt å møte all kritikk med stillhet. Han har ikke svart på noen ting. Og universitetet nekter fortsatt å utlevere rådata. Da det britiske Information Commissioner’s Office påla universitetet å utlevere anonymiserte rådata, valgte universitetet å trekke saken inn i rettssystemet for å slippe å utlevere data.

Det siste tilskuddet av uavhengige fagfolk som på grundig vis har gått gjennom PACE-studien er direktør for stats.org, en anerkjent side støttet av Sense About Science i USA og American Statistical Association. I en omfattende gjennomgang har direktøren for stats.org og professor i statistikk, Rebecca Goldin, vurdert kritikken mot PACE-studien. Hennes konklusjon er nådeløs:

«The PACE design changed so significantly as to leave many wondering whether there is value in the study itself. (…) It seems that the best we can glean from PACE is that study design is essential to good science, and the flaws in this design were enough to doom its results from the start.»

I en lederartikkel samme sted skriver Trevor Butterworth, en av grunnleggerne av Sense About Science USA, at journalist David Tuller fortjener en pris for det arbeidet han har gjort med å avdekke problemene knyttet til PACE-studien. Butterworth skriver også følgende, som er svært relevant opp mot Gundersens artikkel i Aftenposten:

«The reaction to patient criticism and Tuller’s story by the PACE researchers and the Lancet has been to deflect rather than to dissect; and the story has become one of questionable demands for patient level data and social media provocations and threats. While these are not trivial issues, they are something of a distraction from the fundamental one, which is that the way PACE was designed and redesigned means it cannot provide reliable answers to the questions it asked. There is really not a lot that can be said to mitigate that; it’s a terminal prognosis.»

Det er nettopp innenfor dette feltet Gundersens artikkel lander. Den stempler en hel pasientgruppe som farlig irrasjonelle og prøver å gjøre PACE-striden til en debatt om de farlige pasientene. Men hvis disse pasientene, som nå får støtte fra en rekke anerkjente fagfolk, har hatt rett? Hva da?

Gundersen argumenterer nærmest for at PACE-studien er bra fordi den er publisert i anerkjente The Lancet, noe som vitenskapelig sett er et ubrukelig argument – det går fra «guilt by association» for pasientene til «excellence by association» for forskerne. Han skriver videre at «PACE-forskerne selv svarer godt for seg vitenskapelig sett». Der møter han mildt sagt motstand fra fagfolkene i stats.org. De mener tvert i mot at forskerne unnlater å svare på konkrete spørsmål om metode, og at mye ser ut til å handle om «damage control».

Det gjør ikke saken bedre at det virker som PACE-forskerne for harde livet forsøker å unnlate å dele anonymiserte rådata slik at andre også kan analysere dem. Gundersen viser til at argumentet mot utlevering er at forskerne sier det er i konflikt med taushetsplikten overfor pasientene, og at data allerede er gjort tilgjengelig for andre forskere – noe som i seg selv er motstridende. Hvis taushetsplikten overfor pasientene var så ekstraordinær at ikke engang anonymiserte rådata kan deles, hvordan kan forskerne da allerede ha valgt å dele dem med noen forskere, mens de nekter å dele med andre.

Problemet er at så lenge forskerne nekter innsyn i rådata for uavhengige analyser, vil vi aldri få gode svar i PACE-kontroversen. Som journalist (som jeg selv er) er det imidlertid alltid én ting som trigger interesse mer enn noe annet, og det er når noen aktivt jobber for å holde noe unna innsyn og åpenhet (ref. debatten om idrettstoppenes reiseregninger i VG). Jeg har vanskelig for å skjønne hvorfor ikke PACE-forskerne bare kan gjøre en analyse av resultatene ut fra metodene de hadde satt opp i protokollen før studien satte i gang og offentliggjøre disse. Hvis dataene er gode, er det jo ingen fare. Nå skriver Gundersen prisverdig nok at kravet om innsyn i data er legitimt og bør etterkommes, så der er vi enige.

Allikevel gjør Gundersen i stor grad hele saken til en debatt om at engasjerte pasienter kan være farlig for forskningen. Ikke ett sted i artikkelen nevner han at kritikken mot PACE-studien i første rekke nå er drevet av fagfolk innen forskning og medisin. Pasientene hadde ingen makt alene til å få fram kritikken på en måte som betydde noe. Gundersen bruker PACE som eksempel på at pasientgrupper tvinger gjennom ensidig forskning. Et av argumentene er at det nå har kommet inn 11.000 underskrifter med krav om utlevering av rådata fra PACE-studien for uavhengige analyser. Denne underskriftskampanjen kom først etter journalist Tullers artikkel, da debatten i stor grad også involverte fagfolk. Gundersen framstiller det som at denne underskriftskampanjen kom løsrevet fra tid og sted og står sentralt i hele kontroversen. Men det var Tullers artikkel som var startpunktet, men den finner ikke Gundersen det for godt å nevne i det hele tatt. Isteden trekker han fram et sitat fra Lancet-redaktøren som om det var en respons på den siste tids kritikk, men så vidt jeg vet er dette et flere år gammelt sitat fra et intervju i 2011. Nå som kritikken i stor grad kommer fra anerkjente fagfolk, har redaktør Richard Horton valgt å ikke svare på noe av kritikken. Han sitter rett og slett stille i båten og håper det blåser over.

Det er uredelig når Gundersen framstiller dette som pasientdrevet propaganda uten hold i virkeligheten. Denne saken kan tvert i mot ende opp som et eksempel på hvor viktig pasientengasjement inn i forskningen kan være, fordi de personene forskningen virkelig betyr noe for er nettopp pasientene. Man forsker ikke for forskernes del, man gjør det for pasientene.

I tilfellet PACE begynte det hele med noen oppvakte pasienter som så metodeproblemer i en studie som hadde stor påvirkningskraft på ME-feltet. Problemene ble i lang tid ignorert av offentligheten. Da en journalist begynte å ettergå historien og kritikken, fant han at flere av pasientene hadde hatt viktige poenger og publiserte en historie om dette med uttalelser fra en rekke prominente fagfolk. Det førte til at debatten ble løftet inn i forskningsmiljøet, hvor ytterligere fagpersoner viste seg å være helt enig i mye av kritikken.

Uten de kritiske pasientrøstene ville sannsynligvis denne historien og debatten aldri kommet til overflaten. Den kom først ut i lyset da en journalist, og etter hvert en rekke fagfolk, tok pasientenes stemmer på alvor og undersøkte hva de faktisk sa. Uten fordommer.

Slik jeg forstår Gundersen, skulle han ønske det aldri hadde skjedd. Det virker som det er uvesentlig om pasientene til syvende og sist viser seg å ha rett, og med det kan ha avdekket problemer med en studie som har påvirket retningslinjer for ME-pasienter over hele verden. Gjennom å sause sammen utdrag fra helt forskjellige tidspunkter i utviklingen rundt PACE-kontroversen, og noe som virker som en bevisst utelatelse av at flere fagfolk i stor grad har støttet kritikken som kompetente pasienter først kom med, fordummer Gundersen debatten. Selvsagt kan det også ha vært problematisk pasientengasjement i denne striden med ufine ytringer og press, det kan man gjerne diskutere. Men for å få en opplyst debatt må bakgrunnshistorien være redelig formidlet.

Striden om PACE kommer sikkert til å fortsette en stund til. Men i motsetning til det Gundersen hevder, kan fort PACE-kontroversen ende opp som en positiv historie om pasientengasjement og forskning. Om kompetente pasienter som er så mye mer enn bare pasienter. De er leger, forskere, statistikere, lærere, rørleggere, sykepleiere, advokater, arkitekter, renholdere, professorer, journalister…de er deg og meg. De har vært så uheldige å bli alvorlig syke. Men de kan fortsatt tenke, resonnere, mene og ha viktig kunnskap. Det viser PACE-historien at vi skal være glade for.

 

Til slutt, la meg gi Kristian Gundersen følgende tenkte scenario:

En forskergruppe publiserer en studie på bruk av et nytt medikament mot multippel sklerose. De finner at 1 av 7 pasienter har noe bedring gjennom subjektive målepunkter (som er det angivelige resultatet i PACE, 6 av 7 har ingen effekt). Blant annet opplyser pasientene på skjemaer de fyller ut at de føler seg noe bedre. Det er imidlertid ingen effekt på objektive mål som gåtester, fitness-tester eller arbeidsdeltakelse.

Forskerne holder en rekke pressekonferanser hvor de anbefaler at dette medikamentet bør tilbys pasienter, og de hevder sågar at hver femte pasient «recover» (blir friske) med bruk av medikamentet, uten å nevne at måten de måler «recovered» på innebærer at pasientene fortsatt har svært dårlig funksjon. Avisoverskriftene sier at det er funnet en effektiv behandling mot MS, og at man kan bli frisk gjennom å ta en pille, uten at forskerne på noe vis forsøker å nyansere disse avisoppslagene.

Enkelte engasjerte MS-pasienter er kritiske til at forskerne i studien har endret alle målepunktene i studien og oppdager en rekke metodeproblemer. De spør om ikke forskerne kan publisere resultatene de ville fått med de mer restriktive målepunktene de hadde oppgitt i protokollen, men forskerne nekter dette. Flere av pasientene og pasientforeningene er sinte og opprørte, og det blir rettet en rekke innsynskrav til forskerne, men uten hell. Enkelte pasienter tipper over i sin frustrasjon og kommer med ufine utsagn i sosiale medier og debattforum på nett. Redaktøren i tidsskriftet som har publisert studien viser til disse ufine angrepene på forskerne og kaller det hele en skadelig svertekampanje utført av uopplyste pasienter.

Etter hvert fanges kontroversen opp i en avslørende artikkel i The New York Times hvor flere framtredende fagfolk i harde ordelag kritiserer studien og støtter kritikken fra pasientene. Det fører til at andre fagfolk hiver seg inn i debatten på begge sider. Forskerne selv nekter fortsatt å dele noe av rådataene og tar innsynskrav inn i rettssystemet for å hindre innsyn. Det blir avslørt at enkelte av forskerne har mottatt betaling fra selskapet som utvikler medisinen, noe de ikke har opplyst til pasientene i studien.

Når langtidsoppfølgingen av pasientene foreligger etter 2,5 år, viser det seg at det nå ikke er noe forskjell mellom de pasientene som fikk medikamentet og de som kun fikk placebo. Altså null effekt. Forskerne innkaller til pressekonferanse og sier at den nye studien viser at behandlingen virker, fordi de pasientene som fikk medikamentet fortsatt er i bedring (de nevner ikke at pasientene som fikk placebo-medisin nå har tilsvarende bedring). Avisoverskriftene skriver at den nye studien viser at dette medikamentet er effektivt for mange MS-pasienter. At studien faktisk har vist null forskjell mellom gruppene etter 2,5 år er det ingen som fokuserer på. Forskerne gjør heller ikke denne gangen noe forsøk på å nyansere disse avisoppslagene. Forskerne nekter fortsatt å utlevere rådata for uavhengige analyser fra andre forskere. I et av innsynsavslagene er noe av begrunnelsen at de frykter slikt innsyn kan føre til skade på forskernes omdømme. Studien brukes fortsatt som et viktig grunnlag for å anbefale medikamentet for MS-pasienter i en rekke land over hele verden.

Spørsmålet blir: Ville Kristian Gundersen i dette tilfellet skrevet en artikkel om det problematiske pasientengasjementet blant MS-pasienter?

Hvis Kristian Gundersen ønsker å svare, skal jeg selvsagt stille bloggplass til rådighet.

 

 

33 kommentarer

Filed under Uncategorized

Amerikanske myndigheter lover et krafttak i ME-forskningen

“One of the really key things is that we’re basically being moved out of Siberia.”
Pasient Robert Miller til Science Magazine.

2015 kan ha vært det store vendepunktet for ME-forskningen.

29. oktober 2015 kom det en pressemelding fra det amerikanske folkehelseinstituttet National Institutes of Health (NIH) som kan vise seg å være et vendepunkt i ME-historien.

NIH pressemelding 29 oktober 2015

«Av de mange mystiske sykdommene vitenskapen ennå ikke har funnet ut av, har ME/CFS vist seg å være en av de mest utfordrende,» sa toppsjefen i NIH, Francis S. Collins i pressemeldingen.

Han lover en kraftig økt innsats i forskning på ME med ønske om bedre å kunne forebygge og behandle sykdommen. Pressemeldingen kommer ikke ut av ingenting. Gjennom året har det kommet to viktige rapporter om ME i USA. Den ene fra en uavhengig faggruppe i regi av NIH. Den andre, og viktigste, rapporten kom fra renommerte Institute of Medicine (IOM) i februar i år. IOM blir regnet som den kanskje viktigste uavhengige premissleverandøren for helsemyndighetene i USA. The New York Times har skrevet om deres rapporter at de er «i stand til å endre medisinsk tenkning over hele verden».

Begge disse rapportene slo ettertrykkelig fast at ME/CFS er en svært alvorlig sykdom, og at helsevesen og myndigheter har sviktet pasientene. IOM-rapporten fikk betydelig medieomtale, og NIH har tydeligvis bestemt seg for å brette opp ermene. Etter pressemeldingen kom ut, verserte NIH-direktør Francis Collins i en lang rekke medieoppslag. Her er noe av det han sa:

  • «Gitt hvor alvorlig tilstanden er, har vi ikke gitt dette nok oppmerksomhet.» The Atlantic.
  • «Dette feltet har et desperat behov for nye idéer.» The Washington Post.
  • «Gi oss sjansen til å bevise at vi mener dette, for det gjør vi.» Science Magazine.
  • «Vi skal skru opp innsatsen». NPR.
Francis Collins NIH

NIH-direktør Francis Collins. Foto: NIH.

Så er det lett å tenke at dette bare er brannslukking etter all kritikken om mangel på forskningsinnsats i de to rapportene. Men det tror ikke jeg. For det første er det noe med styrken i uttalelsene til Francis Collins som vitner om alvor bak intensjonene. Det er ikke så ofte toppledere i myndighetsinstitusjoner uttaler seg i så klare ordelag, rett og slett fordi det er vanskelig å vite om de klarer å følge opp med reelle midler og innsats. Hvis de ikke klarer å følge opp store ord, ender de som regel med å få satsingen rett tilbake i trynet som berettiget misnøye og kritikk.

For det andre er det et sterkt signal at det er toppsjef Francis Collins selv som uttaler seg, både i pressemeldingen og til en rekke medier. Å hekte sitt eget navn (og rykte) på en slik satsing forplikter. Det er garantert en gjennomtenkt strategi. Noe som gjør at jeg tror de i NIH er temmelig sikre på at de skal få til en betydelig økt satsing. Det betyr også at det står mer på spill om de ikke får det til. Da blir gjerne innsatsen deretter.

Ett prosjekt har de allerede lovet å sette i gang, og det involverer NIH Clinical Center som er det største forskningssykehuset i verden. Her skal de sette i gang forskning på rundt førti personer som får ME/CFS etter en infeksjon. Til avisen The Atlantic sier Collins at de skal gjøre «enhver tenkelig analyse av immunsystemet, nervesystemet…metabolisme…alle de tingene du ønsker å få innsikt i for å finne ut hva som forårsaker denne mystiske lidelsen».

“We are thrilled. This is a disease that has been neglected by the federal government, frankly, for decades.”
Carol Head, president i pasientforeningen Solve ME/CFS Initiative til The Washington Post.

Nylig kom det enda en nyhet som vil gjøre det lettere for NIH å følge opp dette med reelle midler. Politikerne i USA ser ut til å bevilge to milliarder dollar mer til NIH i 2016, det vil si omkring 18 milliarder kroner. Totalbudsjettet er på 32 milliarder dollar, rundt 290 milliarder kroner, så dette regnes som en betydelig økning. Dette er også penger som ikke er bundet opp allerede. Det er friske midler. Det betyr at NIH kan sette inn en del av pengene på saker de ønsker å prioritere. Om bare en ørliten andel av disse 18 milliardene går til ME/CFS-satsing, vil det utgjøre enormt mye for et felt som har vært kronisk underfinansiert i 25 år.

Stort sett har ME/CFS-forskning blitt avspist med rundt 5 millioner dollar i året. Det har gjort at sykdommen hvert eneste år ligger ned mot bunnen av lista over sykdommer som får penger til forskning gjennom NIH. ME-forsker Nancy Klimas har tidligere sagt at det bevilges langt mer penger til å bekjempe mannlig skallethet, enn det som bevilges til ME/CFS.

For å illustrere hvor dårlig stilt ME/CFS er sammenlignet med noen sammenlignbare sykdommer, kan du ta en titt på denne grafen:

Forskningsmidler ME

Dette er midlene NIH har bevilget til forskning på fire forskjellige sykdommer i perioden 2009-2014. Hver søyle representerer et år. MS får over 100 millioner dollar hvert eneste år til forskning. ME får 5 millioner. Det innebærer at ett eneste år med forskning på MS tilsvarer over 20 år med forskning på ME.

NIH-direktør Collins har nå lovet at dette skal endre seg. Han har fått noen milliarder han kan benytte seg av. Det bør være mulig å tidoble innsatsen, selv om jeg nok ikke tror økningen kommer til å bli fullt så stor i første omgang. ME-forskerne har allerede fått til en del med de minimale midlene de har hatt fram til nå. Med ti ganger så mye kan man kanskje for første gang se noen virkelig store framskritt på ME-feltet.

«Et av hovedpoengene er at vi faktisk er på vei ut av Sibir,» sa ME-pasient Robert Miller til Science Magazine i forbindelse med nyheten om at NIH nå endelig skal øke innsatsen. Han har gjennom mange år kjempet for anerkjennelse og økt innsats for de rammede pasientene.

Samtidig er det selvsagt pengene som teller til syvende og sist. Miller sier han helst skulle ha sett at NIH lovet en spesifikk sum i satsingen. Toppforsker Ian Lipkin ved Columbia University, som nå jobber med ME-forskning, påpeker også at det til syvende og sist handler om budsjettet.

«Men dette betyr at det er flyttet frem i køen,» sier Lipkin til The Atlantic.

Ronald Davis ved Stanford University har en sønn som er alvorlig syk med ME/CFS, og han er nå i gang med å forske på sykdommen. Davis er en av de fremste genetiske forskerne i verden og jobbet sammen med Francis Collins i det enorme forskningsprosjektet som kartla det menneskelige genomet. Prosjektet var det største forskningssamarbeidet i verden noensinne og nådde målet i 2003. Nå er Davis i gang med et nytt kappløp for å finne årsaken bak ME. Han er positiv til det nye engasjementet til NIH, selv om også han gjerne vil se de konkrete resultatene før han er fornøyd.

«Jeg er optimistisk. Jeg tror Francis vil gjøre en god jobb. Han vet hva han må gjøre. Det er bare svært vanskelig å få det til,» sier Davis til NPR.

Francis Collins sier forskerne vil benytte det ypperste av teknologi for å forsøke å komme til bunns i mysteriet.

«Jeg vet ikke hva vi kommer til å finne. Men vi vil aldri få vite det, hvis vi ikke prøver,» sier han.

***

Dette var mitt forsøk på å avslutte 2015 med en opptur. Det er dessverre fortsatt slik at det altfor sjelden er skikkelig gode nyheter å melde på ME-feltet, men de kommer i det minste langt oftere enn før. Og jeg tror det er én ting de fleste ME-pasienter og folk som står dem nær ønsker seg mer enn noe annet til jul, og det er mer og bedre forskning som kan føre til bedre oppfølging og behandling i tiden framover. Jeg vet juletiden er vanskelig for mange som sliter med sykdom, og kanskje kan det hjelpe litt å vite at det er dedikerte mennesker der ute som jobber for at ting skal bli bedre. Jeg ønsker alle lesere en riktig god jul.

 

 

 

7 kommentarer

Filed under Uncategorized

Forskere nekter innsyn i ME-studie

«We went through the paper line by line, figure by figure,» said Begley. «I explained that we re-did their experiment 50 times and never got their result. He said they’d done it six times and got this result once, but put it in the paper because it made the best story. It’s very disillusioning.»
In cancer science, many «discoveries» don’t hold up, Reuters 2012.

Etter at den amerikanske journalisten David Tuller skrev en omfattende artikkel med et kritisk blikk på den største behandlingsstudien på ME-feltet noensinne, har det vært mye debatt rundt PACE-studien.

Her kan du lese David Tullers omfattende artikler i tre deler oversatt til norsk: Del 1Del 2Del 3.
Her er originalartikkelen på virology.ws.

PACE-studien tok for seg behandlingene kognitiv atferdsterapi (CBT), gradert treningsterapi (GET) og adaptive pacing therapy (APT) og sammenlignet dette med standard oppfølging av spesialist. Over 600 pasienter deltok i studien. Ifølge forskerne viste studien at CBT og GET ga en ekstra bedring for en andel av pasientene, og at denne effekten var moderat. Hver sjuende pasient hadde ifølge forskerne en statistisk signifikant bedring av CBT og GET sammenlignet med standard oppfølging av spesialist. Det betyr like fullt at 6 av 7 pasienter ikke hadde noen betydelig effekt av slik behandling.

Det er blitt arrangert en rekke pressekonferanser knyttet til prosjektet, og resultatene har fått omfattende mediedekning hvor CBT og GET har blitt anbefalt som den beste behandling for ME-pasienter. Daily Mail skrev en artikkel med en overskrift som antyder at ME-pasienter kan bli friske bare de kommer seg ut og trener, mens en annen avis skrev at ME-pasienter kan bli friske med trening og positive tanker. Svært mange av medieartiklene har i stor grad oversolgt resultatene som viser at kun 1 av 7 opplever noe bedring med slik behandling. PACE-studien har også hatt innflytelse på retningslinjer for behandling av ME i helsetjenestene rundt om i verden.

Studien ble publisert i The Lancet i 2011, og en rekke oppfølgingsstudier basert på det samme prosjektet er i årene etter blitt publisert i forskjellige vitenskapelige tidsskrifter. I artikkelen av den amerikanske helsejournalisten David Tuller ytrer flere fagpersoner sterk kritikk mot en del av metodene og rapporteringen i PACE-studiene. Det har ført til en tilspisset debatt rundt om ikke studien bør gjennomgås på nytt av uavhengige forskere for å se om det er hold i denne kritikken. Å gjøre rådata fra studier tilgjengelig for uavhengige analyser fra andre forskere er blitt en stadig mer sentral del av forskningsverden. Det er viktig for å kunne etterprøve rapporterte funn.

Det er flere store initiativer i gang for å få mer åpenhet om slike data. Det har fått stadig mer oppmerksomhet ettersom flere store forskningsprosjekter de siste årene har vist at en stor andel av forskningsfunnene innen medisin ikke lar seg bekrefte gjennom nye analyser og forsøk. Den åpenbare konsekvensen av dette er at mye av den kunnskapen leger og forskere baserer seg på i møte med pasienter og videre forskning, rett og slett er usikker og i verste fall feil.

Det skapte oppstyr da professor ved Stanford University, John Ioannidis, i 2005 publiserte artikkelen «Why most published research findings are false«. Han skrev at undersøkelser tyder på at det ser ut til å være mer sannsynlig at et medisinsk forskingsfunn er uriktig enn at det er sant. Det vil si at en rekke funn som er akseptert som viktige, viser seg å være vanskelig å verifisere.

Innen kreftforskningen er det de siste årene gjennomført flere store undersøkelser hvor det viser seg at tidligere forskning er upålitelig. Ifølge Reuters undersøkte et slikt prosjekt 53 studier, og i 47 av disse klarte de ikke å reprodusere funnene. I et annet prosjekt klarte forskerne kun å verifisere rundt en fjerdedel av 47 tidligere studier. Nylig ble en studie fra gigantprosjektet Open Science Collaboration  publisert i Science. Her forsøkte en stor gruppe forskere å reprodusere funnene i 100 studier innen psykologi. Resultatet? Det var kun 39 prosent av studiene de undersøkte hvor de klarte å bekrefte de opprinnelige funnene.

Kontroversene rundt PACE-studien har ført til at det er blitt rettet en rekke innsynskrav til universitetene som sto bak studien. I første rekke har det vært pasienter som har ønsket innsyn i anonymiserte rådata for å kunne vurdere disse opp mot det som er rapportert i studien. Et av de viktigste spørsmålene har dreid seg om at forskerne bak studien har endret nesten samtlige av utfallsmålene de selv hadde definert i protokollen for studien. Forskere lager alltid en omfattende studieprotokoll før studiestart hvor de definerer hvordan de skal måle resultatene. Hvis slike utfallsmål ikke defineres på forhånd, er det fare for at forskere plukker ut mål som gjør at studien viser et positivt resultat. Slik bør det selvsagt ikke være, men vi er alle mennesker, også forskere, og positive studier blir sett på som mer spennende enn negative studier. Det er ekstra problematisk når forskerne i utgangspunktet også har argumentert for at behandlingene som testes fungerer (noe som er tilfellet i PACE-studien). Da står faglig omdømme på spill.

Forskere skal derfor ha en svært god grunn for å endre forhåndsdefinerte utfallsmål etter at studien er i gang. Da kan det bli for fristende å endre målene på en måte som gir bedre resultater. Hvis slike endringer gjøres, regnes det uansett som god praksis å rapportere resultatene fra både de opprinnelige utfallsmålene fra protokollen i tillegg til de nye utfallsmålene. Deretter bør forskerne se på om endringene i utfallsmål har gitt store endringer i resultatene og diskutere dette. Det er et rødt flagg, hvis slike endringer fører til store forskjeller i resultatet av studien.

I denne forskningsartikkelen i JAMA fra 2014 så forskerne på reanalyser av en rekke kliniske studier og fant at i 35 prosent av studiene førte reanalysene til andre konklusjoner enn i den originale artikkelen.

PACE-forskerne endret på nesten samtlige utfallsmål post-hoc (dvs etter at studien var godt i gang). Alle de nye utfallsmålene var slakkere enn de opprinnelige målene i protokollen – det vil si at en deltaker lettere ville bli regnet som å ha hatt en bedring. Til tross for disse omfattende endringene rapporterte de ikke i tillegg resultatene slik de var definert i protokollen. De rapporterte kun resultatene fra de endrede utfallsmålene. Dette er noe av den sentrale kritikken de har blitt møtt med i etterkant, også fra fagpersonene i artikkelen til David Tuller. I tillegg har disse endringene ført til at man på noen av utfallsmålene kunne bli regnet som syk nok til å få være med i studien og samtidig være regnet som frisk nok til å bli ansett som «frisk». På målet fysisk funksjon ble deltakere for eksempel regnet som sterkt funksjonsnedsatt og syke nok til å få være med i studien hvis du hadde en score på under 65 (på en skala fra 0-100 hvor lavere score betyr at man er sykere). Samtidig ble deltakerne på samme målet karakterisert som «friske» hvis de scoret over 60 etter studien. Satt på spissen kunne man score 65 og få være med i studien, bli dårligere gjennom studien og score 61 etter 1 år, men allikevel bli regnet som «frisk» på dette utfallsmålet på slutten av studien.

Dette er grunnen til at mange har ønsket at forskerne også skal offentliggjøre resultatene slik de ville blitt med de opprinnelige utfallsmålene fra protokollen. Dette har forskerne ikke villet gjøre. Det har igjen ført til at det er sendt innsynskrav for å få tilgang på rådataene slik at dette kan bli analysert av andre. Universitetene hvor forskerne jobber har imidlertid nektet å gi ut noen rådata fra studien.

De fleste innsynskravene er sendt av pasienter, og selv om noen av disse pasientene har forskerkompetanse fra sitt tidligere arbeid, har flere av innsynskravene blitt karakterisert som en svertekampanje av forskerne og universitetene hvor de jobber. Etter artikkelen til David Tuller har imidlertid også enkelte akademikere sett nærmere på PACE-studien, blant dem forsker og professor i helsepsykologi, James C. Coyne. Han har skrevet flere kritiske bloggposter om studien. Nylig sendte han et innsynskrav til King’s College London, et av universitetene bak en oppfølgingsstudie fra PACE som ble publisert i PLoS One. Han ba om rådata for å gjøre egne analyser.

Innsynskravet ble avvist. Noen av begrunnelsene var oppsiktsvekkende lesning. King’s College mente at innsynskravet var «vexatious», det vil si at det kun var for å plage eller sverte mottakeren. I avslaget skriver King’s College at de mener Coyne har «uredelige motiver», og at innsynskravet kan føre til «sjikanering av og engstelse hos de ansatte». Mye av begrunnelsen for avslaget handler om at de involverte forskerne frykter offentlig kritikk og «skade på sitt omdømme». Her kan du lese hele avslaget fra King’s College.

Det er mye følelser og sinne i ME-debatten, og man skal selvsagt ikke utelukke at flere av innsynskravene har vært useriøse og umotiverte. Samtidig er mange av innsynskravene gjort på en skikkelig måte og med en oppriktig nysgjerrighet rundt dataene. Uavhengig av dette skal ikke innsyn være avhengig av intensjonene til avsenderen. Som journalist søker jeg ofte innsyn i dokumenter gjennom postjournalene til offentlige myndigheter. Det er en viktig del av demokratiet å kunne få innsyn i prosesser. Enhver kan søke innsyn, og det er et lovverk som regulerer dette. Ingen vil finne på å spørre meg om mine intensjoner når jeg søker innsyn, for det har ingenting med saken å gjøre. Hvis mottakeren ved hvert innsynskrav skulle kunne velge hvem som får innsyn ut fra om det er fare for at det vil føre til kritikk, ville det selvsagt ikke vært noen reell åpenhet.

Se for deg at en journalist ville bli nektet innsyn i postjournalene til statsministerens kontor fordi departementet mente journalisten hadde «uredelige motiver», og at innsyn kunne føre til omdømmeproblemer for statsministeren. Det ville blitt en opphetet debatt, og resultatet av den debatten ville vært nokså innlysende.

Åpenhet og offentlighet er ofte viktigst når den gjør vondt. Det er nemlig da problematiske ting avdekkes. Eller at ubegrunnet kritikk blir avkledd. Begge deler er viktig. Hemmelighold fører bare til mistanke om at noen vil skjule noe. Det er det som nå skjer rundt PACE-studien. Hvis analysene er gode i studien, er det ingen fare for at nye analyser vil underminere resultatene som er rapportert. Da vil nye analyser heller bidra til å styrke funnene. Derfor lurer mange på hvorfor det er så stor motstand mot å gi ut rådata slik at andre forskere kan analysere og vurdere.

Til nettsiden Retraction Watch sier en av de sentrale forskerne bak PACE-studien at de ikke vil gi ut rådata fordi de har lovet pasientene at de ikke skal gjøre det, og fordi det kan ødelegge for videre studier og analyser. Dette argumentet er vanskelig å forstå, ettersom å gi andre forskere tilgang til rådata blir regnet som god praksis i forskningsverdenen. Dette gjøres selvsagt også i anonymisert form, noe som uten problemer er blitt gjort i en rekke andre studier. Uten uavhengig kritisk vurdering av forskningsfunn, er ikke funnene verdt stort. Jo flere forskere som bekrefter de samme funnene og kan gå god for dataene, dess større sannsynlighet er det for at funnene er riktige. Å ikke gi tilgang til rådata er det samme som å gjøre seg utilgjengelig for opplyst kritikk. Det er som å si at «dere må bare stole på at vi har gjort dette riktig». Gitt alle studiene som nå viser hvor ofte forskningsresultater viser seg å være upresise eller regelrett feil, er dette en håpløs holdning. Man burde omfavne at andre forskere ønsker å ettergå egne data.

Det oppsiktsvekkende avslaget fra King’s College har på Twitter blitt møtt med vantro av flere fagpersoner i forskningsverdenen. Brian Nosek, leder for Center for Open Science, har kalt begrunnelsen for forskningsmessig uetisk. Andre fagpersoner har tatt i bruk karakteristikker som skandaløst, uvitenskapelig og rystet over begrunnelsene King’s College gir for å holde tilbake rådata fra å bli analysert av andre.

 

Nosek on Twitter

 

Det vitenskapelige tidsskriftet PLoS One har strenge regler for at forskere som publiserer hos dem også forplikter seg til å dele data med andre forskere. Nå har tidsskriftet satt i gang en granskning av studien basert på at King’s College nekter å dele data.

Tre renommerte amerikanske forskere har nå sendt et nytt innsynskrav til et av de andre universitetene bak studien, Queen Mary University, hvor de ber om tilgang til en del rådata fra PACE-studien. De tre professorene er Ronald Davis fra Stanford University og Bruce Levin og Vincent Racaniello fra Columbia University. Racaniello er mannen som driver bloggen virology.ws, hvor David Tullers artikkel ble publisert. Levin og Davis er to av forskerne som ble sitert i artikkelen til Tuller og var kritiske til metodene i PACE-studien.

I begrunnelsen for innsynskravet skriver de blant annet at studien kan se ut til å ha flere metodeproblemer som «major mid-trial changes in the primary outcomes that were not accompanied by the necessary sensitivity analyses; thresholds for “recovery” on the primary outcomes that indicated worse health than the study’s own entry criteria». Forskerne skriver at de er bekymret for at slike ting kan ha ført til at funnene i PACE-studiene er blitt oversolgt.

«Vi ber om tilgang på dataene fra studien kun basert på vårt ønske om å finne ut hva som faktisk er sant», skriver forskerne i avslutningen på brevet.

PACE-studien var finansiert med over 60 millioner kroner i offentlige midler. Det er vanskelig å forsvare at ikke andre forskere skal få tilgang til rådataene fra prosjektet. Fram til det skjer, vil det alltid være et skjær av mistenksomhet rundt studien. Det er i alle fall ingen tjent med.

Her kan du lese en blogg av forsker og professor Dorothy Bishop om hvorfor det er viktig å dele rådata.
Hun vurderer også de forskjellige grunnene forskere har for ikke å ville dele slike data.

 

5 kommentarer

Filed under Uncategorized

Er det noe alvorlig galt med den største behandlingsstudien for ME noensinne? – DEL 3

Dette er del 3 av en gjesteartikkel her på siden. Her finner dere del 1 og del 2. Artikkelen er svært lang. Den er også temmelig teknisk. Og på toppen av det hele har jeg oversatt den fra engelsk, noe som ikke var noen enkel oppgave tatt i betraktning at artikkelen er full av forskningsmetodiske detaljer. Dere er herved advart.

Denne artikkelen ble først publisert på bloggen virology.ws. Det er en populær medisinsk blogg redigert av forskeren og professoren ved Columbia University i New York City, Vincent Racaniello. Men det er ikke Racaniello selv som har skrevet artikkelen. Den er skrevet av den amerikanske journalisten David Tuller. Han jobber nå ved University of California som koordinator for et masterprogram i helsepolitikk og journalistikk. Han har tidligere skrevet for noen av verdens fremste aviser som The New York Times og San Francisco Chronicle.

I denne omfattende artikkelen på over 16.000 ord, tar Tuller for seg en omstridt studie på ME-feltet – PACE-studien. Jeg tok kontakt med Tuller etter å ha lest hele artikkelen og spurte om tillatelse til å oversette den og publisere den på min blogg, noe han ga tillatelse til. I første del kan du lese begrunnelsen for hvorfor jeg publiserer teksten.

Jeg publiserer artikkelen i tre deler, slik Tuller selv gjorde på virology.ws. Her finner du de originale artiklene på engelsk, hvis du foretrekker å lese på engelsk: Del 1  –  Del 2  –  Del 3

Note: I artikkelen brukes både ME, CFS, ME/CFS og kronisk utmattelsessyndrom som navn på sykdommen. 

Tusen takk til David Tuller som tillot at artikkelen ble oversatt og publisert her.

 

****************************

PRØVING OG FEILING: Problemet med ME/CFS-studien PACE – DEL 3

(Originalteksten finner du her: TRIAL BY ERROR: The Troubling Case of the PACE Chronic Fatigue Syndrome Study)

Skrevet av David Tuller, journalist og koordinator for masterprogrammet i helsepolitikk og journalistikk ved University of California, Berkeley.

For noen få år siden fikk jeg lov av Dr. Racaniello til å bruke bloggen hans til å publisere en lang artikkel om langvarig inkompetanse i det amerikanske CDCs oppfølging av den alvorlige lidelsen organisasjonen selv hadde gitt det misvisende navnet «kronisk utmattelsessyndrom». Nå vender jeg tilbake med en enda lengre artikkel om den kontroversielle og svært innflytelsesrike britiske forskningsstudien PACE. Studien kostet rundt 60 millioner kroner, ble finansiert av britiske myndigheter, og viste angivelig at pasienter kunne «bli friske» fra lidelsen gjennom behandling med to ikke-medikamentelle rehabiliteringsmetoder: gradert treningsterapi, som innebærer en gradvis økning i aktivitet, og en spesialisert form for kognitiv atferdsterapi. Hovedforskerne bak studien, en gruppe britiske fagpersoner innen psykisk helse, publiserte de første resultatene i The Lancet i 2011. Flere resultater ble senere publisert i andre vitenskapelige artikler.

Mye av det jeg skriver i denne artikkelen vil ikke være nytt for pasientmiljøet som har produsert en omfattende mengde kritiske kommentarer til studien på internett. Jeg kunne ikke ha skrevet denne artikkelen uten å dra nytte av disse undersøkelsene, og gjennom hjelp fra noen få kilder med kompetanse i statistikk som har veiledet meg gjennom kompliserte resultater. Jeg står også i takknemlighetsgjeld til kollegaer og venner innen både helsepolitikk og journalistikk som kom med verdifulle innspill og råd etter å ha lest tidligere utkast av artikkelen. Dette er del 3 av artikkelen. Her er del 1 og del 2. Jeg jobbet opprinnelig med denne saken sammen med Retraction Watch, men i sluttfasen ble vi ikke enige om retning og framgangsmåte for artikkelen.

Etter denne artikkelen ble publisert, har forskerne bak PACE-studien svart på artikkelen, og jeg har deretter svart på deres kritikk.

 

SAMMENDRAG AV ARTIKKELEN

 

Denne undersøkelsen av PACE-studien har avdekket flere store mangler:

* Studien inneholdt et paradoks av det bisarre slaget: da de påbegynte studien kunne deltakernes score på de to primære utfallsmålene fysisk funksjon og utmattelse både karakterisere dem som syke nok til å få delta i studien, men allikevel være ansett som «friske» på de samme utfallsmålene. Dette før de i det hele tatt hadde mottatt noen behandling. Det viste seg at 13 prosent av deltakerne i studien allerede ved starten av studien var ansett som «friske» på ett av disse to utfallsmålene. (jeg har oversatt «primary outcome» med primære utfallsmål – et utfallsmål er et målbart resultat forskerne bruker for å måle effekt av behandling).

* Midtveis i studien publiserte PACE-gruppa et nyhetsbrev for deltakerne som inneholdt entusiastiske sitater fra tidligere deltakere i studien om hvor mye «terapien» og «behandlingen» hadde hjulpet dem. Nyhetsbrevet inneholdt også en artikkel som informerte deltakerne om at de to behandlingene som ble testet i studien, gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi, hadde blitt anbefalt som behandling av en komité nedsatt av de britiske myndighetene «basert på den beste tilgjengelige forskningen». Artikkelen i nyhetsbrevet nevnte ikke at en av nøkkelpersonene bak PACE-studien også hadde sittet i komitéen som anbefalte behandlingene som skulle testes i PACE-studien.

* PACE-forskerne endret på alle de primære utfallsmålene for å måle fysisk funksjon og utmattelse som var fastsatt i protokollen for studien. Men de gjennomførte ikke nødvendige analyser for å vise at de reviderte metodene og funnene fra disse var robuste. For eksempel gjennom en sensitivitetsanalyse (sensitivity analyses). Forskerne slakket også på alle de fire kriteriene i protokollens definisjon av «å ha blitt frisk» (recovered). Pasienter har bedt om innsyn i resultatene for «bli frisk»-definisjonen slik den er beskrevet i studieprotokollen, men forskerne har avvist slike innsynskrav med begrunnelsen at de kun er sendt «for å plage mottakeren» (OBS: det engelske ordet er «vexatious», og jeg tar gjerne imot en bedre oversettelse).

* PACE-forskernes påstand om vellykket behandling og «friske» pasienter var kun basert på pasientenes selvrapporterte utfallsmål fra spørreskjemaer. Alle objektive utfallsmål i studien – en gå-test, en step-test, og data om arbeidsførhet og mottak av trygdeytelser – ga ingen støtte til påstanden om at behandlingen var vellykket. I etterkant har PACE-forskerne avfeid de objektive utfallsmålene de selv definerte som ikke-objektive, irrelevante eller ikke til å stole på.

* Angående samtykkeerklæringene fra pasientene, brøt PACE-forskerne sin egen protokoll som inneholdt en eksplisitt erklæring om å informere deltakerne om enhver mulig interessekonflikt hos forskerne. Hovedforskerne har i lengre tid hatt bindinger til forsikringsindustrien gjennom konsulentoppdrag hvor de i årevis har gitt råd om at kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi kunne få pasienter tilbake i arbeid. Allikevel fortalt de ikke deltakere om bindingene til forsikringsindustrien, og denne informasjonen ble ikke inkludert i samtykkeskjemaene. Forskerne informerte om dette under punktet «interessekonflikter» da de publiserte sine studier.

Renommerte forskere som har gått gjennom studien sier den en er full av metodeproblemer som umulig kan forsvares. Her er noen av deres kommentarer:

Dr. Bruce Levin, Columbia University: «Å gi deltakerne informasjon om at behandlingene som testes har blitt anbefalt av en myndighetskomité basert på «den beste tilgjengelige forskningen», slår meg som toppen av amatørmessig klinisk forskning.»

Dr. Ronald Davis, Stanford University: «Jeg er sjokkert over at The Lancet publiserte studien…PACE-studien har så mange mangler, og det er så mange spørsmål knyttet til den, at jeg ikke kan skjønne hvordan den kom gjennom noen form for fagfellevurdering.»

Dr. Arthur Reingold, University of California, Berkeley: «Slik det ser ut, ville det absolutt vært på sin plass med en uavhengig gjennomgang av studien gjennomført av eksperter som ikke var involvert i studien.

Dr. Jonathan Edwards, University College London: «For meg er dette helt umulig å tolke….Alle problemene med studien er svært bekymringsfulle, noe som gjør det mer eller mindre umulig å vurdere den kliniske betydningen av funnene.»

Dr. Leonard Jason, DePaul University: «PACE-forfatterne burde ha gjort noe med åpenbare metodiske problemer som kan så tvil om kredibiliteten til forskningen, slik som å ha overlappende kriterier som gjør at man kan bli regnet som frisk, men samtidig bli regnet som syk nok til å være med i studien.»

 

DEL TRE

Etterspill

Publiseringen av studien utløste noe The Lancet beskrev i en lederartikkel som «en strøm av bestyrtelse og fordømmelse fra enkeltpersoner eller grupper utenfor vårt vanlige nedslagsfelt». Pasienter uttrykte frustrasjon og fortvilelse over at de nok en gang ble fortalt at de måtte trene og gå i terapi. De var også sinte fordi artikkelen ignorerte den store mengden forskningsfunn som peker mot underliggende biologiske avvik.

Selv Action for ME, organisasjonen som samarbeidet med PACE-forskerne om å utviklet pacing-behandlingen, uttalte at de var «overrasket og skuffet» over «de overdrevne påstandene» om effekten av behandlingene. Peter Spencer, lederen i Action for ME, sa at funnene som viste at behandlingene ikke førte til forverringer, «står i motsetning til funnene fra våre og andre pasientorganisasjoners omfattende spørreundersøkelser».

Mange mente at bruken av de vidtfavnende Oxford-kriteriene delvis kunne forklare noe av effekten, også at det var så lite bivirkninger. Selv om personer med psykose, bipolar lidelse, rusmisbruk, organisk hjernesykdom og spiseforstyrrelse ble silt ut fra deltakelse i PACE-studien, var allikevel 47 prosent av deltakerne diagnostisert med en «stemningslidelse eller angstlidelse», blant annet depresjon. Men akkurat som kognitive behandlingsstrategier og atferdsterapi har vist seg å virke for personer med depresjon, slik som DePaul-psykolog Leonard Jason påpekte, er det også usannsynlig at økt aktivitet vil kunne være til skade for denne type pasienter, så sant de ikke også hadde nøkkelsymptomet for ME/CFS – forverring etter belastning.

Andre, som Tom Kindlon, undret seg på om mange av pasientene i behandlingsgruppene, tross i at de hadde rapportert at de følte seg bedre, allikevel ikke hadde økt aktivitetsnivået. Han mente de dårlige resultatene fra gå-testen på seks minutter støttet en slik spekulasjon. De resultatene antydet liten eller ingen bedring i fysisk funksjon.

«Hvis deltakere ikke fulgte anbefalingene og ikke gradvis økte aktivitetsnivået, kan det være at de ikke fikk tilbakefallene og forverringene som pasienter kan rapportere etter slike former for behandling,» sier Kindlon.

I et intervju på australsk radio fordømte Lancet-redaktør Richard Horton det han kalte en «iscenesatt respons» fra pasienter basert på «de spinkleste og mest urettferdige anklager» hvor de søkte å undergrave troverdigheten til forskningen og forskerne. «Man ser en temmelig liten, men svært velorganisert, svært høyrøstet og svært ødeleggende gruppe personer som har kapret agendaen og forvrengt debatten slik at det faktisk skader det overveldende flertallet av pasientene,» sa Horton. Han la til at «det forskerne gjorde, var på en grundig måte å undersøke kronisk utmattelsessyndrom fra et helt uavhengig perspektiv».

Horton fortalte i intervjuet at Lancets avgjørelse om å publisere resultatene kom etter «endeløse runder med fagfellevurdering». Men versjonen av artikkelen i databasen ScienceDirect indikerer at The Lancet «hurtigpubliserte» den. Ifølge nåværende Lancet-retningslinjer innebærer en hurtigpublisering at artikkelen blir publisert innen fire uker etter at manuskriptet er mottatt.

Michael Sharpe, en av hovedforskerne i PACE, var også med i det australske radiointervjuet. På spørsmål fra programlederen anerkjente han at kun én av sju deltakere oppnådde en «behandlingseffekt av klinisk betydning» med gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi – et viktig poeng som ikke blir nevnt i Lancet-artikkelen.

«Hva denne studien ikke kan svare på, er hvor mye bedre disse behandlingene er sammenlignet med ikke å få noe særlig behandling i det hele tatt,» sa Sharpe i noe som kan ha vært et svakt øyeblikk, siden de britiske myndighetene hadde brukt 60 millioner kroner på PACE-studien for å finne ut nettopp det. Sharpes uttalelse så også ut til å være i strid med den rekken av nyhetsartikler om at pasienter var «blitt friske» og var «tilbake til normalen» som fulgte etter studien ble publisert.

***

PACE-forfatterne sto på sitt i en korrespondanse som ble publisert tre måneder etter offentliggjøringen. Som svar på bekymringene knyttet til endringer i protokollen, skrev de at endringene «ble gjort for å bedre rekrutteringen eller tolkningen», og de «ble godkjent av kontrollkomitéen, ble i fulle trekk rapportert i vår artikkel, og det ble gjort før vi ble kjent med resultatdataene for å unngå å bli påvirket». De nevnte ikke om de, siden det var en ublindet studie, allerede hadde en følelse av hva resultatene ville være før de fikk tilgang til resultatdataene. De forklarte heller ikke hvorfor de ikke gjennomførte sensitivitetsanalyser for å måle hva slags effekt endringene i protokollen hadde på resultatene.

De forsvarte sitt post-hoc «normalområde» for utmattelse og fysisk funksjon med at de hadde blitt beregnet gjennom den «konvensjonelle» statistiske formelen med gjennomsnittet pluss/minus et standardavvik. Som i Lancet-artikkelen verken nevnte eller forklarte de den uvanlige overlappingen mellom kriteriet for å blir regnet som syk nok til å være med i studien og resultatkriteriet for å bli regnet som innenfor «normalområdet». De forklarte heller ikke hvorfor de brukte den «konvensjonelle» metoden for å beregne normalområdet, når de to befolkningsbaserte datakildene deres ikke hadde en normaldistribusjon. Et problem Peter White selv hadde pekt på i en studie fra 2007.

Forskerne klargjorde at Lancet-artikkelen ikke hadde tatt for seg hvor mange som var «blitt friske» (recovery). De lovet å komme tilbake til dette i en senere artikkel. Men de forklarte ikke hvorfor Chalder på pressekonferansen hadde uttalt at pasientene kom seg «tilbake til normalen».

De forklarte heller ikke hvorfor de ikke hadde protestert mot påstanden i den ledsagende kommentarartikkelen om at 30 prosent av deltakerne i behandlingsgruppene «ble friske» basert på «strenge kriterier». Kommentaren ble skrevet av deres kollegaer og ble diskutert med dem før publisering. Særlig tatt i betraktning at de «strenge kriteriene» tillot at pasientene kunne bli sykere gjennom studien, men allikevel bli regnet som å ha «blitt friske» til slutt. De forklarte heller ikke hvorfor de ikke hadde kommet med noen offisiell uttalelse i etterkant i et forsøk på å korrigere den tilsynelatende uriktige nyhetsdekningen om at pasienter som fikk gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi hadde «blitt friske» og kommet seg «tilbake til normalen».

Forfatterne innrømmet én feil. De hadde skrevet at beregningsgrunnlaget for «normalområdet» for fysisk funksjon var personer i «arbeidsdyktig alder». Men sannheten var at beregningsgrunnlaget var en «voksen» befolkning. Til forskjell fra personer i «arbeidsdyktig alder», inneholder en «voksen» befolkning også eldre mennesker, og denne befolkningen har derfor dårligere helse. Hvis PACE-deltakernes score på fysisk funksjon i SF-36 skulle vært sammenlignet med «normalområdet» for personer i arbeidsdyktig alder, ville prosentandelen i PACE som endte opp innenfor «normalområdet» vært enda lavere enn det de rapporterte.
Men The Lancet tok ikke inn noen korrigering i selve artikkelen, noe som gjør at lesere ikke blir gjort oppmerksomme på at den inneholdt – og fortsatt inneholder – en faktisk feil knyttet til et primært utfallsmål som får resultatene til å framstå bedre enn de faktisk er. (Ifølge retningslinjene i Lancet skal «enhver betydelig feil» og «enhver tallfeil i resultatene, eller enhver faktisk feil i tolkningen av resultatene» rettes opp).

***

En artikkel i PLoS One i 2012 handlet om økonomiske aspekter ved sykdommen og inneholdt resultater fra noen av de objektive utfallsmålene. Hvis syke personer ble så bra at de bedret arbeidsevnen, kunne man forvente en nedgang i trygdeytelser til de deltakerne som hadde fått behandling. Men istedenfor en nedgang i ytelser, var det ifølge artikkelen en moderat gjennomsnittlig økning i trygdeytelser for alle gruppene i studien. Det var heller ingen forskjeller mellom gruppene når det kom til dager de var borte fra jobben.

Forskerne ga ikke data om lønnsinntekter slik de hadde lovet. De hadde ennå heller ikke offentliggjort resultatene fra step-testen som de i protokollen hadde beskrevet som et mål på fysisk form.

Artikkelen i PLoS One argumenterte for at gradert trening og kognitiv atferdsterapi var de mest kostnadseffektive behandlingene ut fra et samfunnsperspektiv. Den konklusjonen kom de fram til gjennom å sette en verdi på såkalt «uformell» pleie – det vil si ubetalt pleie fra familie og venner som et alternativ til hjemmehjelp. Den planlagte statistiske analysen fra protokollen (godkjent i 2010, men ikke publisert før i 2013) inkluderte i tillegg to lavkostnadsalternativer. Den første satte en verdi på uformell pleie ut fra minimumslønn, mens den andre satte verdien ut fra null lønn.

Artikkelen i PLoS One viste ikke resultatene fra disse alternativene. Isteden ble det påpekt at «sensitivitetsanalyser avdekket at resultatene var robuste for alternative beregninger».

Folk som kommenterte på nettsidene til PLoS One, Tom Kindlon inkludert, angrep påstanden om at funnene ville være «robuste» i de alternative beregningene for uformell pleie. De pekte på at lavkostnadsalternativene faktisk ville redusere eller fullstendig eliminere de rapporterte fordelene ved kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi når det kom til kost-nytteverdi.

I en kommentar fra førsteforfatter av studien, Paul McCrone, innrømmet han at det var riktig. McCrone verken nevnte eller forklarte den åpenbart uriktige sensitivitetsanalysen han skrev om i artikkelen, hvor han fant at kost-nyttefordelene ved gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi var «robuste» uavhengig av hvordan det ble beregnet. Isteden argumenterte han for at det var urettferdige overfor de uformelle pleierne å bruke de to lavkostnadsalternativene ettersom familier fortjente å bli verdsatt mer for sitt arbeid.

«Vi mener at tiden familier bruker på å ta seg av personer med CFS/ME har en verdi, så å sette verdien til null er kontroversielt,» skrev McCrone. «Å anta at den også kun har verdien av minstelønn er også svært restriktivt».

I en påfølgende kommentar gikk Kindlon i rette med McCrone og pekte på at han fortsatt ikke hadde forklart artikkelens påstand om at sensitivitetsanalyser viste at funnene var «robuste» for alle alternative beregninger.

Kindlon viste også til at lavkostnadsalternativet var inkludert i PACE-forskernes egen statistikkplan.

«Husk at det var forskerne selv som valgte de alternative beregningene,» skrev Kindlon. «Hvis det nå er kontroversielt å sette null verdi på uformell pleie, så var dette like kontroversielt da de, før de så dataene, bestemte seg for å analysere dataene på denne måten. Det er liten vits i å publisere en statistisk plan, hvis resultater man ikke liker ikke blir formidlet og/eller slike funn blir uriktig framstilt».

***

I januar 2013 publiserte tidsskriftet Psychological Medicine de etterlengtede resultatene for å ha«blitt frisk» (recovery). I artikkelen la forskerne en betydelig begrensning på hvordan de bestemte hva som skulle regnes som å ha «blitt frisk». De definerte dette nå som kun å ha blitt frisk fra den siste sykdomsepisoden – en tilstand som vanligvis er kjent som «bedring» (engelsk: remission), ikke «blitt frisk». Definisjonen i protokollen inneholdt ikke en slik begrensning.

Fred Friedberg, en psykolog ved psykiatrisk divisjon ved Stony Brook University og ekspert på sykdommen, kritiserte PACE-forfatterne i en kommentar for en upresis bruk av begrepet «blitt frisk». «Deres konstruksjon…refererer kun til å ha blitt frisk fra den nåværende sykdomsepisoden, framfor å ha vært vedvarende frisk over lang tid,» skrev han og kollegaer i kommentaren. De bemerket at begrepet «bedring» var «mindre utsatt for feiltolkninger og overdrivelser».

Tom Kindlon er mer direkte. «Ingen tvang dem til å bruke begrepet «blitt frisk» i protokollen og i overskriften på artikkelen,» sier han. «Hvis de mente bedring, burde de ha sagt bedring». Ved lanseringen av Lancet-artikkelen snakket Chalder om å komme «tilbake til normalen» og ledsagerkommentaren kom med påstander om «blitt frisk» basert på «strenge kriterier». Kindlon trodde at PACE-gruppens tilnærming i formidlingen av resultatene igjen ville føre til uriktig nyhetsdekning hvor det ble fremstilt som at folk var «blitt friske».

PACE-forskerne hadde også slakket på alle protokollens fire kriterier for å bli regnet som «frisk» i den nye artikkelen. Men de nevnte ikke om noen kontrollkomité hadde godkjent de omfattende endringene i definisjonen av «blitt frisk». To av de fire reviderte kriteriene for «blitt frisk» var Lancet-artikkelens «normalområde» for utmattelse og fysisk funksjon. Heller ikke den nye artikkelen nevnte at dette «normalområdet» – nå gjenbrukt som grenseverdier for å ha «blitt frisk» – overlappet med kriteriene for å være alvorlig syk ved inngangen av studien. På den måten kunne deltakere allerede fra starten av studien ha et resultat som indikerte at de var «blitt friske».

De fire reviderte kriteriene for «blitt frisk» var:

* En score på 60 eller mer betydde «blitt frisk» på indikatoren fysisk funksjon. I protokollen var kravet en score på 85 eller mer. Ved starten av studien indikerte en score på 65 eller lavere at man var syk nok til å få være med i studien. Dette inngangskriteriet for dårlig helse på 65 indikerte bedre helse enn det nye «blitt frisk»-kriteriet på 60.

* En score på 18 eller mindre på en skala for utmattelse som gikk til 33 (på denne skalaen indikerer høyere score mer utmattelse). I protokollen var kravet en score på 3 eller mindre på en skala som gikk til 11, ut fra den opprinnelige måten å sette score på. På den reviderte skalaen ville det ved inngangen av studien være tilstrekkelig å score 12 eller mer for å være regnet som syk nok til å få være med i studien. Dette inngangskriteriet for dårlig helse på 12 indikerte bedre helse enn det nye «blitt frisk»-kriteriet på 18.

*En score på 1 («veldig mye bedre») eller 2 («mye bedre») på en skala til 7 på Clinical Global Impression Scale. I protokollen var kravet for å ha «blitt frisk» en score på 1. En score på 2 var ikke godt nok. Ifølge forskerne gjorde de denne endringen fordi «vi vurderte det slik at deltakere som rangerte helsen sin som «mye bedre» ga et uttrykk for at de var på vei til å bli friske». De viste ikke til noe forskning som rettferdiggjorde denne protokollendringen, og de forklarte heller ikke når og hvorfor de endret mening om hvordan dette måleverktøyet skulle tolkes.

* Det siste kravet i protokollen for å bli regnet som å ha «blitt frisk» var at man ikke tilfredsstilte noen av diagnosekriteriene i studien. Dette kravet var nå delt opp i færre og mer restriktive underkategorier. Hvis man tilfredsstilte de andre kravene slik de er listet opp over – og man i tillegg ikke tilfredsstilte Oxford-diagnosekriteriene – ble man nå regnet som å ha «blitt frisk i studien» (trial recovery). Dette uavhengig av om man fortsatt tilfredsstilte en av de to andre diagnosekriteriene i studien – CDC-kriteriene eller ME-kriteriene. De deltakerne som nådde protokollens strengere definisjon, at de ikke tilfredsstilte noen av de tre kriteriene, ble definert som å ha «blitt klinisk friske» (clinical recovery»). Forfatterne forklarte ikke når eller hvorfor de bestemte seg for å dele denne kategorien i to former for «blitt frisk».

Etter å ha slakket på en rekke av kravene i protokollens definisjon av å ha «blitt frisk», vektla de resultatene for den mindre restriktive kategorien «blitt frisk i studien» (trial recovery) i artikkelen, ikke for den mer restriktive kategorien «blitt klinisk friske» (clinical recovery). Forskerne fant at oddsen for å ha «blitt frisk i studien» var tre ganger så stor i gruppene som fikk kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi sammenlignet med gruppene som fikk pacing (APT) eller kun spesialistoppfølging. De skrev ikke om de hadde foretatt noen sensitivitetsanalyser for å undersøke om resultatene kunne være påvirket av alle endringene i definisjonen av «blitt frisk» sammenlignet med slik den sto i protokollen.

De anerkjente at andelen pasienter som var «blitt friske i studien» var lav, med 22 prosent i de to gruppene. De foreslo at man kanskje kunne øke andelen gjennom å gi flere behandlinger med kognitiv atferdsterapi eller gradert treningsterapi, eller å gi de to behandlingene sammen.

***

Som med den tidligere artikkelen i Lancet var det også ukritisk mediedekning av denne artikkelen. Og som Tom Kindlon hadde fryktet, var det ikke begrepet «bedring» som ble brukt i mediene. «De tok heller ikke for seg de dramatiske endringene fra protokollen for alle de fire kriteriene for å regnes som «blitt frisk»,» sier Kindlon. Artikkelen i Psychological Medicine ble, ikke uventet, kritisert av pasienter og pasientforeninger.

Folk som kommenterte studien på tidsskriftets nettside og på forskjellige nettforum kritiserte den reviderte definisjonen for «blitt frisk». Som for eksempel at «normalområdet» for målene på utmattelse og fysisk funksjon overlappet med kriteriene for å være syk nok til å få være med i studien. De stilte spørsmål ved hvorfor PACE-forskerne i det hele tatt brukte begrepet «blitt frisk», med tanke på at betydningen av «blitt frisk» nå var svært utvannet. De påpekte også at forskerne så bort fra de objektive resultatene på gå-testen på 6 minutter i sin vurdering av om deltakerne var blitt friske. Dataene på arbeidsførhet og trygdeytelser fra PLoS One-artikkelen tok de heller ikke med i vurderingen. Ingen av disse objektive målene støttet opp om påstandene om at deltakere var «blitt friske».

I et svar på kritikken forsvarte White og kollegaene bruken av begrepet «blitt frisk» gjennom å vise til at de tydelig hadde forklart hva begrepet betydde i artikkelen. «Vi var nøye med å gi en presis definisjon av å ha blitt frisk og å understreke at dette gjaldt kun for et gitt tidspunkt og kun for den siste sykdomsepisoden,» skrev de. Men de forklarte ikke hvorfor de, gitt en slik definisjon, ikke rett og slett brukte det vanlige begrepet «bedring», siden begrepet «blitt frisk» ville kunne føre til misforståelser rundt resultatene.

Heller ikke denne gangen svarte de på hvorfor kriteriene for å være syk nok til å være med i studien på målene utmattelse og fysisk funksjon, overlappet med kriteriene for å være innenfor «normalområdet» på de samme målene – noe som nå også ble brukt som grenseverdier for å ha «blitt frisk». De forklarte heller ikke hvorfor de, når de skulle regne ut «normalområdet», brukte den statistiske metoden som brukes på normaldistribuerte populasjoner, når de visste at populasjonen de hadde som utgangspunkt var skjevfordelt. I tillegg tilbakeviste de nå betydningen av de objektive utfallsmålene de selv hadde valgt i protokollen, blant annet gå-testen som de i protokollen hadde beskrevet som «et objektivt utfallsmål for fysisk kapasitet».

«Vi er uenige i at gå-testen på seks minutter er et bedre og mer «objektivt» mål på å ha blitt frisk i PACE-studien,» skrev de nå og viste til «praktiske begrensninger» i dataene.

For det første, forklarte forskerne, var det slik at de på grunn av deltakernes dårlige helse, ikke hadde oppmuntret dem verbalt under gå-testen slik man normalt sett skulle gjøre. For det andre, hadde over en fjerdedel av deltakerne ikke gjennomført noen ny gå-test etter behandlingen, en betydelig mangel de ikke ga noen forklaring på. (En mulig forklaring er at deltakerne var for syke til å gjennomføre testen, noe som i så fall ville innebære at resultatene ville vært betydelig dårligere hvis de hadde tatt med resultatene fra de manglende deltakerne).

Til slutt forklarte PACE-forskerne at de kun hadde en 10 meter lang korridor til å gjennomføre testen, ikke de 30 til 50 meterne som var standard praksis ved testen. De forklarte imidlertid ikke om det var slik at alle de seks studiesentrene rundt om i landet hadde dette problemet, eller om det gjaldt bare noen. «Det førte til at deltakerne hyppigere måtte stoppe og snu, noe som sinket dem og derfor gjør det vanskelig å sammenligne med resultatene i andre studier,» skrev forskerne.

Den forklaringen reiste imidlertid nye spørsmål. Forskerne begynte pasientundersøkelsene i 2005, inkludert gå-testen. I protokollen de publiserte to år senere i BMC Neurology nevnte de ikke slike sammenligningsproblemer med et eneste ord. Isteden beskrev de gå-testen som et objektivt mål på fysisk kapasitet. Protokollen var skrevet før studien begynte, men i en kommentar på nettsidene til BMC Neurology i 2008, bekreftet de i et svar til en pasientkommentar at gå-testen på seks minutter var en av «flere objektive utfallsmål».

I korrespondansen i Psychological Medicine forklarte ikke White og kollegaene om de hadde oppdaget sammenligningsproblemene for gå-testen, da de publiserte protokollen i 2007. Heller ikke om de kjente til dette i 2008, da de publiserte kommentaren i BMC Neurology. De forklarte heller ikke hvorfor de i så fall ikke hadde oppdaget det på daværende tidspunkt.

I korrespondansen forkastet de også betydningen av utfallsmålene for arbeidsførhet og trygdeytelser, noe de i protokollen hadde beskrevet som «enda en form for mer objektive mål for funksjon». «Å bli frisk fra sykdom handler om helse, ikke økonomi, og det er en rekke arbeidsfolk som føler seg dårlige, mens friske folk ikke nødvendigvis jobber,» skrev de nå. «I tillegg kan det være at 6 måneder etter behandlingsslutt er for tidlig til å kunne se effekter på trygdeytelser eller arbeidsførhet. Vi er derfor uenige…om at slike utfallsmål er en nyttig del av målet på å ha blitt frisk i PACE-studien».

Som konklusjon i svaret i Psychological Medicine skrev de at kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi «som en rutinepraksis nå bør tilbys alle dem som kan ha nytte av det».

***

Hver eneste publiserte artikkel genererte nye spørsmål. Pasienter og pasientforkjempere sendte inn en rekke innsynskrav til Queen Mary University of London for å få tilgang til PACE-relaterte dokumenter og data. Queen Mary University var Whites arbeidsgiver og skulle derfor administrere slike forespørsler.

Pasientene ville vite hvor mange PACE-deltakere som var «blitt friske» ifølge de mye strengere kriteriene i protokollen fra 2007. Hvor mange av deltakerne var allerede «innenfor normalområdet» på utmattelse og fysisk funksjon i det de begynte på studien? Når nøyaktig avgjorde forskerne å gjøre endringer i utfallsmålene fra protokollen, hvilke kontrollkomitéer godkjente endringene og hvorfor?

Noen innsynskrav ble innfridd. Et av dem avdekket at 85 deltakere – 13 prosent av det totale antallet – allerede scoret som «blitt friske» eller «var innenfor normalområdet» på utmattelse eller fysisk funksjon når de samtidig ble tatt inn i studien som tilstrekkelig syke for å få være med. (Nesten alle av disse, 78 deltakere, hadde en slik score for kun fysisk funksjon, fire hadde en slik score for kun utmattelse, og tre deltakere hadde en «blitt frisk»-score for begge målene).

Men mange av innsynskravene ble avvist. Anna Sheridan, en pasient med en doktorgrad i fysikk, ba i fjor om innsyn i hvordan de pasientene forskerne hadde vurdert som «friske» faktisk hadde gjort det på gå-testen på seks minutter. Queen Mary University avviste innsynskravet med begrunnelsen at det var sendt «kun for å plage mottakeren» (OBS: det engelske ordet er «vexatious», og jeg tar gjerne imot en bedre oversettelse).

Sheridan klagde på avgjørelsen. «Som forsker ønsker jeg å forstå den fulle rekkevidden av forskningen,» skrev hun. «Som pasient har det stor betydning hvilken avstand jeg vil være i stand til å gå…når jeg skal ta en avgjørelse om jeg vil forsøke behandlinger som CBT og GET. Det er vel ikke urimelig å ville vite hvor langt de friske pasientene etter behandling nå er i stand til å gå?».

Universitetet vurderte klagen og informerte Sheridan om at innsynskravet nok allikevel ikke var «kun til plage». Men innsynskravet ble avvist igjen, skrev universitetet, fordi ressursene de ville måtte sette inn for å finne informasjonen «ville overstige grensen for hva som regnes som passende» ifølge loven. Sheridan klagde avgjørelsen videre i systemet, til U.K. Information Commissioner’s Office, men ble avvist også der.

The Information Commissioner’s Office avviste også klagen til en som hadde bedt om innsyn i møtereferatene til kontrollkomitéene i PACE. Ønsket var å vite når og hvorfor utfallsmålene ble endret. Søkeren klagde avgjørelsen enda et hakk videre i systemet, til First-Tier Tribunal. Dette panelet – en dommer og to lekmenn – avviste klagen og mente det var «klinkende klart» at å gi innsyn i møtereferatene ville true den akademiske friheten og sette framtidig forskning på spill.

Panelet forsvarte de omfattende endringene i protokollen som «vanlig i de fleste kliniske studier» og mente at forskerne «ikke trikset med resultatene eller undergravde integriteten i funnene». Panelet framstilte de mange innsynskravene som å være en del av en mobbekampanje mot forskerne, og de viste sympati overfor den store tidsbyrden dette la på White. I sin konklusjon skrev panelet at de «ikke var i tvil om at sett i den rette konteksten, burde dette innsynskravet være ansett som kun til plage – ikke som et oppriktig ønske om informasjon – dets hensikt var i første rekke polemisk.»

Til dags dato har PACE-forskerne avvist innsynskrav om rådata fra studien slik at det kan gjøres uavhengige analyser. Pasienter og andre kritikere mener forskerne har en særlig forpliktelse til å frigjøre slike data ettersom studien ble gjennomført med offentlige midler.

I tiden etter Lancet-artikkelen har mye av mediedekningen av PACE-forskerne og deres kollegaer handlet om det som The Guardian har kalt en «kampanje av utskjelling og vold». Noe som visstnok skal være satt i gang av «militante…ansett som like farlige og kompromissløse som ekstreme dyrevernsaktivister». I en nyhetsartikkel i British Medical Journal portretterte White kritikerne som hyklere. «Paradokset er at aktivistene ønsker mer forskning på CFS, men hvis de ikke liker forskningen, setter de i gang kampanjer for å stoppe den,» sa han til tidsskriftet. Selv om nyhetsdekningen også har gjentatt PACE-forskernes påstander om behandlingssuksess og «friske» pasienter, har ingen av dem gått i dybden på studien og undersøkt om pasientenes innsigelser mot studien faktisk er relevante.

Tom Kindlon har hørt de samme argumentene om pasientaktivistene igjen og igjen. Han sier det blir brukt for å få oppmerksomheten bort fra manglene i PACE-studien. «De sier at aktivistene er ustabile, at de er ulogiske og at de er urettferdige eller har fordommer mot psykiatri. Det gjør det lett å avfeie dem,» sier Kindlon.

Han sier at det pasientene ikke liker, ikke handler om psykiatri eller psykiatere, men det å bli fortalt at den alvorlige biologiske sykdommen de lider av må ha en behandling som baserer seg på en hypotese om at pasientene har vrangforestillinger om sykdommen.

***

I januar i år publiserte PACE-forskerne en artikkel i The Lancet Psychiatry om hva som påvirker bedring. Ikke overraskende fant de at å dempe pasientenes antatte frykt for aktivitet var hovedmekanismen bak hvordan behandlingene kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi så ut til å virke. Nyhetsdekningen rundt funnene antydet at ME/CFS-pasienter kunne bli bedre bare de klarte å kvitte seg med sin egen frykt for aktivitet.

Noe som ikke ble nevnt i mediedekningen var en ørliten graf gjemt bort på side 13 sammen med en rekke andre grafer. Den viste resultatene fra step-testen, testen som var beskrevet i protokollen som et mål for fysisk form. Den lille grafen indikerte at de to gruppene som hadde fått behandlingene ikke gjorde det noe bedre på step-testen enn de andre deltakerne. Det så faktisk ut som at deltakerne i de to andre gruppene kanskje hadde bedre resultater. Artikkelen inneholdt uansett ikke dataene grafen baserte seg på, og selve grafen var for liten til å kunne hente ut brukbare data.

Etter denne artikkelen ble publisert rettet en pasient et nytt innsynskrav for å få de faktiske dataene som ble brukt i grafen for step-testen. Queen Marry University avviste kravet som å være sendt «kun for å plage mottakeren».

Når nå grafen for step-testen var ute, så man at ingen av de «objektive» utfallsmålene i studien – med unntak av dataene for lønn som ennå ikke er offentliggjort – støttet opp om påstandene om vellykket behandling og at deltakere var «blitt friske» fra de to behandlingsmetodene. Artikkelen i Lancet Pscyhiatry nevnte ikke denne mangelen, at ingen av studiens objektive utfallsmål ga noe støtte til de subjektive utfallsmålene som ble rapportert.

Siden Lancet-artikkelen i 2011 har det skjedd utvikling på forskningsfronten som har ført til mer oppmerksomhet i retning av biomedisinske faktorer i sykdommen. To uavhengige faggrupper fra National Institutes of Health og fra Institute of Medicine har levert sine rapporter, forskning fra Columbia University har rapportert om avvik i immunsystemet, nye studier fra Norge om bruk av et immundempende medikament som professor Jonathan Edwards en gang var pioner for innen leddgikt, og en stadig økende mengde studier som dokumenterer pasientenes unormale reaksjon på aktivitet.

I Storbritannia har det britiske forskningsrådet gjort et lite skifte og har bevilget noe penger til biomedisinsk forskning. Men PACE-tankegangen fortsetter å dominere når det kommer til behandling av sykdommen i det offentlige helsevesenet. For to år siden lanserte de splittede miljøene et forskningssamarbeid – The CFS/ME Research Collaborative. Det er en paraplyorganisasjon som omfatter et stort spenn av meninger om sykdommen. På et to dagers møte i Bristol i september 2014, ble det presentert en rekke spennende biomedisinske forskningsprosjekter. Peter Whites foredrag, «PACE: A Trial and Tribulations», fokuserte på hvordan misfornøyde pasienter hadde reagert på studien.

Ifølge konferansereferatet viste White til pasientmiljøets «kampanje mot PACE-studien» for å forklare forsinkelsene de hadde hatt med å rekruttere deltakere til studien. Noe som tvang forskerne til å søke om mer tid og penger for å få fullført. Han fortalte om innsynskrav som kun var for «å plage mottakeren». Han sa at han så langt hadde mottatt 168 innsynskrav . (Han mottok blant annet et innsynskrav som spurte om hvor mange innsynskrav han hadde mottatt). Denne formen for pasientaktivitet «ødelegger» for forskningen, ifølge White.

Jonathan Edwards, en ekspert på leddgikt som nå jobber med ME/CFS, rapporterte fra konferansen for et populært nettforum for pasienter. «Jeg kan bare beskrive dr. Whites presentasjon som malplassert,» skrev han. Edwards viste til at White, etter raskt å ha forklart funnene fra studien, «brukte resten av foredraget på å snakke om hvor urimelig det var at pasientene ikke bare aksepterte funnene med takknemlighet, noe som indikerte at dette var et angrep på vitenskapen…»

«Jeg synes det var uheldig at dr. White antydet at folk var urimelige i sin tolkning av PACE-studien,» konkluderte Edwards. «Det så imidlertid ikke ut som noen så ut til å bli særlig fornærmet på grunn av det».

 

5 kommentarer

Filed under Uncategorized

Er det noe alvorlig galt med den største behandlingsstudien for ME noensinne? – DEL 2

Dette er del 2 av en gjesteartikkel her på siden. Del 1 finner dere her. Del 3 her. Artikkelen er svært lang. Den er også temmelig teknisk. Og på toppen av det hele har jeg oversatt den fra engelsk, noe som ikke var noen enkel oppgave tatt i betraktning at artikkelen er full av forskningsmetodiske detaljer. Dere er herved advart.

Denne artikkelen ble først publisert på bloggen virology.ws. Det er en populær medisinsk blogg redigert av forskeren og professoren ved Columbia University i New York City, Vincent Racaniello. Men det er ikke Racaniello selv som har skrevet artikkelen. Den er skrevet av den amerikanske journalisten David Tuller. Han jobber nå ved University of California som koordinator for et masterprogram i helsepolitikk og journalistikk. Han har tidligere skrevet for noen av verdens fremste aviser som The New York Times og San Francisco Chronicle.

I denne omfattende artikkelen på over 16.000 ord, tar Tuller for seg en omstridt studie på ME-feltet – PACE-studien. Jeg tok kontakt med Tuller etter å ha lest hele artikkelen og spurte om tillatelse til å oversette den og publisere den på min blogg, noe han ga tillatelse til. I første del kan du lese begrunnelsen for hvorfor jeg publiserer teksten.

Jeg publiserer artikkelen i tre deler, slik Tuller selv gjorde på virology.ws. Her finner du de originale artiklene, hvis du foretrekker å lese på engelsk: Del 1  –  Del 2  –  Del 3

Note: I artikkelen brukes både ME, CFS, ME/CFS og kronisk utmattelsessyndrom som navn på sykdommen. 

Tusen takk til David Tuller som tillot at artikkelen ble oversatt og publisert her.

***************************

PRØVING OG FEILING: Problemet med ME/CFS-studien PACE – DEL 2

(Originalteksten finner du her: TRIAL BY ERROR: The Troubling Case of the PACE Chronic Fatigue Syndrome Study)

Skrevet av David Tuller, journalist og koordinator for masterprogrammet i helsepolitikk og journalistikk ved University of California, Berkeley.

For noen få år siden fikk jeg lov av Dr. Racaniello til å bruke bloggen hans til å publisere en lang artikkel om langvarig inkompetanse i det amerikanske CDCs oppfølging av den alvorlige lidelsen organisasjonen selv hadde gitt det misvisende navnet «kronisk utmattelsessyndrom». Nå vender jeg tilbake med en enda lengre artikkel om den kontroversielle og svært innflytelsesrike britiske forskningsstudien PACE. Studien kostet rundt 60 millioner kroner, ble finansiert av britiske myndigheter, og viste angivelig at pasienter kunne «bli friske» fra lidelsen gjennom behandling med to ikke-medikamentelle rehabiliteringsmetoder: gradert treningsterapi, som innebærer en gradvis økning i aktivitet, og en spesialisert form for kognitiv atferdsterapi. Hovedforskerne bak studien, en gruppe britiske fagpersoner innen psykisk helse, publiserte de første resultatene i The Lancet i 2011. Flere resultater ble senere publisert i andre vitenskapelige artikler.

Mye av det jeg skriver i denne artikkelen vil ikke være nytt for pasientmiljøet som har produsert en omfattende mengde kritiske kommentarer til studien på internett. Jeg kunne ikke ha skrevet denne artikkelen uten å dra nytte av disse undersøkelsene, og gjennom hjelp fra noen få kilder med kompetanse i statistikk som har veiledet meg gjennom kompliserte resultater. Jeg står også i takknemlighetsgjeld til kollegaer og venner innen både helsepolitikk og journalistikk som kom med verdifulle innspill og råd etter å ha lest tidligere utkast av artikkelen. Dette er del 2 av artikkelen som publiseres i 3 deler. Her er del 1. Jeg jobbet opprinnelig med denne saken sammen med Retraction Watch, men i sluttfasen ble vi ikke enige om retning og framgangsmåte for artikkelen.

Etter denne artikkelen ble publisert, har forskerne bak PACE-studien svart på artikkelen, og jeg har deretter svart på deres kritikk.

 

SAMMENDRAG AV ARTIKKELEN

Denne undersøkelsen av PACE-studien har avdekket flere store mangler:

* Studien inneholdt et paradoks av det bisarre slaget: da de påbegynte studien kunne deltakernes score på de to primære utfallsmålene fysisk funksjon og utmattelse både karakterisere dem som syke nok til å få delta i studien, men allikevel være ansett som «friske» på de samme utfallsmålene. Dette før de i det hele tatt hadde mottatt noen behandling. Det viste seg at 13 prosent av deltakerne i studien allerede ved starten av studien var ansett som «friske» på ett av disse to utfallsmålene. (jeg har oversatt «primary outcome» med primære utfallsmål – et utfallsmål er et målbart resultat forskerne bruker for å måle effekt av behandling).

* Midtveis i studien publiserte PACE-gruppa et nyhetsbrev for deltakerne som inneholdt entusiastiske sitater fra tidligere deltakere i studien om hvor mye «terapien» og «behandlingen» hadde hjulpet dem. Nyhetsbrevet inneholdt også en artikkel som informerte deltakerne om at de to behandlingene som ble testet i studien, gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi, hadde blitt anbefalt som behandling av en komité nedsatt av de britiske myndighetene «basert på den beste tilgjengelige forskningen». Artikkelen i nyhetsbrevet nevnte ikke at en av nøkkelpersonene bak PACE-studien også hadde sittet i komitéen som anbefalte behandlingene som skulle testes i PACE-studien.

* PACE-forskerne endret på alle de primære utfallsmålene for å måle fysisk funksjon og utmattelse som var fastsatt i protokollen for studien. Men de gjennomførte ikke nødvendige analyser for å vise at de reviderte metodene og funnene fra disse var robuste. For eksempel gjennom en sensitivitetsanalyse (sensitivity analyses). Forskerne slakket også på alle de fire kriteriene i protokollens definisjon av «å ha blitt frisk» (recovered). Pasienter har bedt om innsyn i resultatene for «bli frisk»-definisjonen slik den er beskrevet i studieprotokollen, men forskerne har avvist slike innsynskrav med begrunnelsen at de kun er sendt «for å plage mottakeren» (OBS: det engelske ordet er «vexatious», og jeg tar gjerne imot en bedre oversettelse).

* PACE-forskernes påstand om vellykket behandling og «friske» pasienter var kun basert på pasientenes selvrapporterte utfallsmål fra spørreskjemaer. Alle objektive utfallsmål i studien – en gå-test, en step-test, og data om arbeidsførhet og mottak av trygdeytelser – ga ingen støtte til påstanden om at behandlingen var vellykket. I etterkant har PACE-forskerne avfeid de objektive utfallsmålene de selv definerte som ikke-objektive, irrelevante eller ikke til å stole på.

* Angående samtykkeerklæringene fra pasientene, brøt PACE-forskerne sin egen protokoll som inneholdt en eksplisitt erklæring om å informere deltakerne om enhver mulig interessekonflikt hos forskerne. Hovedforskerne har i lengre tid hatt bindinger til forsikringsindustrien gjennom konsulentoppdrag hvor de i årevis har gitt råd om at kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi kunne få pasienter tilbake i arbeid. Allikevel fortalt de ikke deltakere om bindingene til forsikringsindustrien, og denne informasjonen ble ikke inkludert i samtykkeskjemaene. Forskerne informerte om dette under punktet «interessekonflikter» da de publiserte sine studier.

Renommerte forskere som har gått gjennom studien sier den en er full av metodeproblemer som umulig kan forsvares. Her er noen av deres kommentarer:

Dr. Bruce Levin, Columbia University: «Å gi deltakerne informasjon om at behandlingene som testes har blitt anbefalt av en myndighetskomité basert på «den beste tilgjengelige forskningen», slår meg som toppen av amatørmessig klinisk forskning.»

Dr. Ronald Davis, Stanford University: «Jeg er sjokkert over at The Lancet publiserte studien…PACE-studien har så mange mangler, og det er så mange spørsmål knyttet til den, at jeg ikke kan skjønne hvordan den kom gjennom noen form for fagfellevurdering.»

Dr. Arthur Reingold, University of California, Berkeley: «Slik det ser ut, ville det absolutt vært på sin plass med en uavhengig gjennomgang av studien gjennomført av eksperter som ikke var involvert i studien.

Dr. Jonathan Edwards, University College London: «For meg er dette helt umulig å tolke….Alle problemene med studien er svært bekymringsfulle, noe som gjør det mer eller mindre umulig å vurdere den kliniske betydningen av funnene.»

Dr. Leonard Jason, DePaul University: «PACE-forfatterne burde ha gjort noe med åpenbare metodiske problemer som kan så tvil om kredibiliteten til forskningen, slik som å ha overlappende kriterier som gjør at man kan bli regnet som frisk, men samtidig bli regnet som syk nok til å være med i studien.»

 

DEL TO

PACE-studien blir publisert

Rekruttering av studiedeltakere og randomisering til de fire gruppene begynte tidlig i 2005. I 2007 publiserte forskerne en kortversjon av studieprotokollen i tidsskriftet BMC Neurology. Der lovet de følgende resultater for de to primære utfallsmålene:

* «Positiv effekt» for fysisk funksjon ble definert som enten en score på 75 eller høyere på SF-36, eller en 50 prosent bedring i scoren fra utgangspunktet.

* «Positiv effekt» for utmattelse ble definert som enten en score på 3 eller lavere på Chalder Fatigue Scale, eller en 50 prosent bedring i skåren fra utgangspunktet.

* For å bli regnet som en som opplevde bedring (overall improvers) måtte deltakeren ha en score for «positiv effekt» på både fysisk funksjon og utmattelse.

Forskerne lovet også resultater for det de definerte som «å bli frisk» (recovered), et sekundært utfallsmål som inneholdt fire komponenter:

* En score for fysisk funksjon på 85 eller mer.

* En score for utmattelse på 3 eller lavere.

* En score på 1 («veldig mye bedre») ut av 7 på skalaen Clinical Global Impression, et skjema hvor pasientene selv rapporterer endring i helsetilstanden.

* At pasienten ikke lenger oppfyller noen av de tre diagnosekriteriene som ble brukt i studien (Oxford, CDC, ME-kriteriet).

Tom Kindlon lette i protokollen for å finne detaljerte opplysninger om de objektive utfallsmålene som ble lovet. Han visste at selvrapportering fra pasienter gjennom spørreskjemaer, kunne bli påvirket av faktorer som forholdet til terapeuten, eller ønsket om virkelig å tro på behandlingen. Han visste også at tidligere studier av slike behandlinger for sykdommen, hadde vist at det ofte ikke var noen bedring på objektive utfallsmål selv om studiene viste bedring på de subjektive målene pasientene selv rapporterte.

«Hvis du vil måle effekten av slanking, vil du ikke spørre folk om de opplever å ha gått ned i vekt, du veier dem,» sier Kindlon.

Protokollens objektive utfallsmål for fysisk kapasitet og funksjon innebar:

* En seks minutters gå-test.

* En step-test (på en krakk/benk).

* Data om jobbsituasjon, lønn og trygdeytelser.

***

På nettsiden til studien publiserte PACE-gruppa av og til «nyhetsbrev» med oppdateringer om finansiering, rekruttering til studien og annen relevant informasjon. Det tredje nyhetsbrevet, datert desember 2008, inneholdt skryt av studien fra statsministerens kontor i tillegg til en artikkel om at de britiske myndighetene hadde offentliggjort nye retningslinjer for behandling av CFS.

Ifølge nyhetsbrevet var de nye retningslinjene «basert på den beste tilgjengelige forskningen» og anbefalte behandling med kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi, de samme typene behandling som ble undersøkt i PACE. Nyhetsbrevet nevnte ikke at en av hovedforskerne bak PACE, fysioterapeut Jessica Bavington, også hadde sittet i den offentlig utnevnte komitéen som hadde gitt støtte til behandlingene brukt i PACE.

I det samme nyhetsbrevet var det en rekke sitater fra deltakere i studien som handlet om de positive effektene av «terapien» og «behandlingen». Hvilken terapi eller behandling de siktet til ble imidlertid ikke navngitt. Nyhetsbrevet inneholdt kun positive sitater, og ingen sitater fra deltakere med dårlige erfaringer. Ifølge en oversikt over rekrutteringen til studien var det på det tidspunktet fortsatt rundt en tredjedel av deltakerne – omkring 200 ut av 641 – som hadde en eller flere behandlingstimer igjen.

«Terapien var storartet,» skrev en deltaker. En annen var «så fornøyd med at denne behandlingen/studien hadde ført til stor bedring i søvn!». En tredje skrev: «Å få være med i denne studien har vært til enorm hjelp. (Behandlingen) er nå blitt et levesett for meg». En fjerde skrev: «(Terapeuten) er svært behjelpelig og gir svært nyttige råd i tillegg til å motivere meg». Legen til en av deltakerne skrev om de «positive endringene» hos pasienten som et resultat av «terapien» og erklærte at studien «åpenbart har potensiale til å forandre livene til mange mennesker». Legen gratulerte PACE-gruppa med det «suksessrike programmet», det til tross for at ingen resultater fra studien ennå var blitt offentliggjort.

Arthur Reingold er leder for epidemiologiavdelingen ved University of California Berkeley (og en kollega av meg). Han har fagfellevurdert en hel rekke kliniske studier gjennom flere tiår som forsker. Han har aldri sett et tilfelle hvor forskerne midtveis i studien har spredt denne type pasienterfaringer og sitater som skryter av behandlingene som blir testet. Det reiser bekymringer om hele integriteten til funnene i studien, sier Reingold.

Han legger til at selv om de spesifikke behandlingene ikke ble navngitt, kan slike pasientsitater allikevel påvirke tilbakemeldingene fra alle deltakerne i behandlingsgruppene i positiv retning. Eller det kan forårsake andre uforutsigbare effekter – særlig med tanke på at de primære utfallsmålene var selvrapportering fra pasientene. (Han har heller ikke sett noen studier hvor deltakerne kunne være regnet som syke nok til å få være med i studien, mens de med samme score på samme utfallsmål ville være regnet som å ha «blitt friske» på slutten av studien).

«Gitt de subjektive primære utfallsmålene, ser det ut til at å spre pasientsitater fra deltakere i behandlingsgruppene bryter med de grunnleggende prinsippene for forskningsdesign. Det kan potensielt føre til i betydelig grad å påvirke tilbakemeldingene og informasjonen fra studien,» sier Reingold. «Jeg kan ikke huske å sett en tilsvarende tilnærming i andre behandlingsstudier. Slik det ser ut, ville det absolutt vært på sin plass med en uavhengig gjennomgang av studien gjennomført av eksperter som ikke var involvert i studien».

***

Så fort Lancet-artikkelen var offentliggjort, begynte Kindlon å dele inntrykk med andre via nettet. «Det var som en bikube,» sier han. «Gradvis oppdaget folk forskjellige problemer og publiserte disse, og du kunne se hullene i studien».

I tillegg til å hevde at kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi var moderat effektive behandlinger, erklærte forskerne i Lancet-artikkelen at behandlingene var trygge og uten tegn på alvorlige bivirkninger, tross bekymringene fra pasienter. Pacing-behandlingen viste seg å ikke være noe bedre enn vanlig oppfølging av en spesialist. Den viste også at de to undergruppene som ble definert ut fra andre diagnosekriterier, ikke skilte seg vesentlig fra resten av deltakerne når det kom til effekt.

Det tok ikke lang tid før Kindlon og andre la merke til noe uvanlig – forskerne hadde gjort en rekke endringer i utfallsmålene underveis i studien. Det inkluderte endringer i begge de primære utfallsmålene. PACE-forskerne forklarte i Lancet-artikkelen at de på grunn av treg rekruttering av deltakere elleve måneder ut i studieforløpet, hadde avgjort å slakke på grenseverdien for fysisk funksjon for å kunne være med i studien. De økte grenseverdien fra opprinnelig å ha vært 60, til isteden å være 65, noe som er en friskere score. Angående målet for utmattelse bestemte de seg for å gå bort fra det bimodale scoringssystemet hvor pasientsvarene ble scoret med 0 og 1. Isteden brukte de et annet system hvor pasientsvarene ble scoret fra 0 til 3. De skrev at det ble gjort for å kunne «mer presist teste våre hypoteser». (De innsamlede dataene gjorde det mulig å endre dette scoringssystemet underveis).

De forklarte ikke hvorfor de valgte å endre denne scoringsmetoden underveis i studien, framfor å gjøre det før studiestart. De forklarte heller ikke hvorfor de ikke like godt publiserte resultatene fra begge de to metodene. De nevnte ikke at FINE-studien fra 2010 – en mindre studie for sykere og hjemmeværende pasienter hvor det ble testet et behandlingsregime beslektet med behandlingene i PACE – rapporterte at de ikke fant noen signifikante forskjeller mellom de forskjellige gruppene i studien da de brukte de samme spørreskjemaene for fysisk funksjon og utmattelse som i PACE.

Analysen av pasientsvarene på Chalder Fatigue Scale i FINE-studien var bimodale, slik forskerne i PACE også lovet i sin protokoll for PACE. Forskerne bak FINE rapporterte imidlertid senere at en analyse i etterkant (post-hoc analyse), hvor de heller brukte et scoringssystem fra 0 til 3, viste moderat effekt av behandlingen. Året etter kopierte PACE-gruppa den samme reviderte metoden i Lancet-artikkelen.

FINE-studien ble også finansiert av det britiske forskningsrådet i 2003, og PACE-gruppa refererte til denne som sin søster-studie. Teksten i Lancet-artikkelen nevnte allikevel ikke de negative funnene fra FINE-studien med et eneste ord.

***

I tillegg til disse endringene publiserte ikke forskerne de dataene de hadde lovet i protokollen: resultatene for «positiv effekt» på utmattelse og fysisk funksjon, og for de som opplevde bedring («overall improvers») gjennom «positiv effekt» på begge disse målene. De skrev isteden at endringer var godkjent av kontrollkomitéer før forskerne gikk gjennom dataene. Så introduserte de andre statistiske metoder for å vurdere scorene for utmattelse og fysisk funksjon. Alle resultatene viste da moderat bedring etter kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi.

Først sammenlignet de endringene i gjennomsnittsscoren for fysisk funksjon og utmattelse for alle gruppene ett år etter behandlingsstart. Men i motsetning til metoden de skrev i protokollen at de ville bruke, ga ikke den nye målemetoden noe informasjon om en viktig faktor – det faktiske antallet deltakere i hver gruppe som rapporterte at de var blitt bedre eller verre.

Gjennom en annen metode de kalte en post-hoc-analyse (dvs. at målemetoden er fastsatt i etterkant) beregnet de andelen deltakere i hver gruppe som nådde det de definerte som en «klinisk nyttig» bedring. Det innebar en økning på minst åtte poeng på skalaen for fysisk funksjon, og en nedgang på minst to poeng på skalaen for utmattelse. I motsetning til den første analysen, ga denne post-hoc-analysen svarene på individnivå framfor kun et samlet svar. Det er allikevel slik at post-hoc-analyser aldri blir sett på som like gode som de som er spesifisert på forhånd.

For å definere noe som en «klinisk nyttig» bedring var det i tillegg slik at kravene for det var satt lavere enn det som var kravet for å nå protokollens grenseverdier for «positiv effekt». Protokollens grenseverdier for «positiv effekt» var en økning på ti poeng på skalaen for fysisk funksjon, fra inngangsverdien på 65 og opp til 75, og en reduksjon på tre poeng på skalaen for utmattelse, fra inngangsverdien på 6 og ned til 3.

En tredje metode i Lancet-artikkelen var enda en post-hoc-analyse. Den målte hvor mange deltakere i hver gruppe som nådde det forskerne kalte «normalområdet» for utmattelse og fysisk funksjon. De regnet ut «normalområdet» med utgangspunkt i tidligere studier med resultater for SF-36 og Chalder Fatigue Scale fra store populasjoner. I gruppene som fikk kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi scoret henholdsvis 30 og 28 prosent av deltakerne innenfor «normalområdet» for både utmattelse og fysisk funksjon sammenlignet med representative populasjoner, rapporterte forskerne. Det var omkring dobbelt så mange som i de to andre gruppene i studien.

Av de viktigste objektive utfallsmålene fra protokollen, var det kun resultatene fra en seks minutters gå-test som ble opplyst om i Lancet-artikkelen. Gruppa som fikk gradert treningsterapi hadde en moderat økning på 67 meter i distansen de klarte å gå. Det innebar en økning fra 312 meter ved begynnelsen av behandling til 379 meter etter ett år. Deltakerne i de andre gruppene, inkludert de som fikk kognitiv atferdsterapi, viste ingen betydelig bedring etter ett år.

Like fullt var resultatet fra gruppa som fikk gradert treningsterapi fortsatt indikasjon på alvorlig nedsatt funksjon. Resultatene viste at de presterte dårligere enn gjennomsnittet til friske kvinner mellom 70 og 79 år (490 meter), personer med pacemaker (461 meter), pasienter med hjertesvikt klasse II (558 meter) og pasienter med cystisk fibrose (626 meter). Rundt tre fjerdedeler av PACE-deltakerne var kvinner. Gjennomsnittsalderen var 38 år.

***

Kindlon så at Trudie Chalder trakk fram post-hoc-analysen av «normalområdet» for de to primære utfallsmålene, da hun uttalte seg på pressekonferansen i forbindelse med PACE-studien. Hun trakk fram at det i gruppene som fikk kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi var «dobbelt så mange» deltakere som kom seg «tilbake til normalen». Men Kindlon visste at «normalområdet» var en statistisk konstruksjon, og det betydde ikke det samme som «tilbake til normalen» eller «å bli frisk» i medisinsk forstand.

Lancet-artikkelen inneholdt ingen resultater for å ha «blitt frisk» fra sykdommen slik dette var definert gjennom fire kriterier i protokollen. Kindlon mente derfor at Chalders uttalelser skapte unødvendig forvirring, da hun viste til at deltakere var kommet «tilbake til normalen». I tillegg mente han at kollegaer av PACE-forskerne forsterket det problemet gjennom en ledsagende kommentarartikkel i Lancet, hvor de hevdet at studien viste at 30 prosent av deltakerne var «blitt friske» (recovered), noe som var basert på analysene av å være innenfor «normalområdet».

Kindlon, og andre med han, la også merke til noe veldig underlig ved dette «normalområdet». Det overlappet med kriteriene for å få lov til å være med i studien. Mens en score for fysisk funksjon på 65 ble regnet som bevis for at man var syk nok til å få være med i studien, hadde forskerne nå fastsatt at en score på 60 eller bedre var «innenfor normalområdet». Man kunne dermed få lov til å være med i studien med en score for fysisk funksjon på 65, bli dårligere i løpet av studien og etter ett år ha en score på 60, men like fullt bli regnet som det PACE-studien hadde satt til å være innenfor «normalområdet».

Det samme bisarre paradokset gjaldt målet for utmattelse, hvor en lavere score indikerer mindre utmattelse. Det var krav om å score minst 6 ut av 11 på Chalder Fatigue Scale for å være syk nok til å være med i studien. I den reviderte målemetoden for Chalder Fatigue Scale, ble denne grensen regnet om til å være 12 eller høyere på en skala til 30. Allikevel var PACE-studiens «normalområde» for utmattelse regnet å være en score på 18 eller lavere. En deltaker kunne dermed bli tatt inn i studien med en score for utmattelse på 12, bli mer utmattet gjennom studien og score 18 etter ett år, men like fullt bli regnet som å være innenfor «normalområdet».

«Det var absurd at kriteriet for «normal» utmattelse og fysisk funksjon var lavere enn kriteriet for å være syk nok til å få bli med i studien,» sier Kindlon.

Kindlon skjønte at det innebar at noen av deltakerne Chalder beskrev som «tilbake til normalen» fordi de var innenfor «normalområdet», i realiteten egentlig kunne ha blitt dårligere i løpet av studien. Det samme gjaldt den ledsagende kommentarartikkelen til PACE-studien, hvor det ble sagt at deltakerne som møtte dette underlige målet for «normalområdet» var «blitt friske» ifølge «strenge kriterier». Denne definisjonen av å «bli frisk» ble åpenbart godkjent av PACE-forskerne da de før publisering gikk gjennom kommentarartikkelen.

Det overrasket ikke Tom Kindlon at påstandene om «tilbake til normalen» og «blitt friske» ble hovedfokus for mye av nyhetsdekningen rundt studien. Det irriterte han voldsomt at Chalder og forfatterne av den ledsagende kommentarartikkelen var i stand til å skape så mye positiv publisitet ut fra noe som tross alt var en post-hoc-analyse. En analyse som tillot at deltakere som ble regnet som å ha alvorlig nedsatt funksjon på samme tid kunne regnes som «tilbake til normalen» eller å ha «blitt friske».

***

Medlemmene i et av nettforumene var også overrasket, og de sjekket opp de populasjonsstudiene som PACE-studien viste til som beregningsgrunnlaget for «normalområdet». Da oppdaget de et alvorlig problem. I disse studiene fikk man ingen klassisk Bell-kurve for resultatene fra spørreskjemaene for fysisk funksjon og utmattelse. En slik kurve kalles en normaldistribusjon av data. Isteden var resultatene svært skjevfordelt, siden mange av svarene klumpet seg sammen i den friskeste enden av skalaen. Dette er et vanlig fenomen i helseundersøkelser på befolkningsnivå. Allikevel benyttet PACE-forskerne en standard statistisk metode for å regne ut sitt «normalområde». Dette innebar å ta gjennomsnittsverdien pluss/minus et standardavvik. I et tallmateriale med en normaldistribusjon vil en da plukke ut et spenn som inkluderer 68 prosent av personene i referansebefolkningen.

Standardavvik

Her er en Bell-kurve. Pluss/minus ett standardavvik vil inkludere 34 prosent på hver side av gjennomsnittet (100). I en normaldistribuert populasjon vil det dermed inkludere 68 prosent av populasjonen.

 

I en artikkel fra 2007, hvor Peter White var medforfatter, påpekte de at en slik beregningsmetode for normalområdet «antok en normaldistribusjon av resultatene». De skrev at man ville få andre resultater hvis dette ikke var tilfellet – altså hvis resultatene ikke hadde en normaldistribusjon. Whites artikkel fra 2007 påpekte også at resultatene på fysisk funksjon fra SF-36 i befolkningsundersøkelser ikke hadde normaldistribusjon. De skrev også at man ved bruk av statistiske metoder som er spesifikt beregnet for slik skjevfordeling, ville få andre resultater for hva som er normalområdet

skewed_distribution_

Her ser man en Bell-kurve til venstre med normaldistribusjon sammenlignet med en kurve hvor dataene er skjevfordelt til høyre. I det skjevfordelte datasettet vil gjennomsnittet (mean) forskyves. La oss si at de aller fleste personene i datasettet er friske og klumper seg sammen helt opp mot høyre ende, mens noen få er svært syke og har en veldig dårlig score helt til venstre. Da vil det fåtallet som har veldig mye dårligere helse enn resten, trekke gjennomsnittet uforholdsmessig mye ned. Gjennomsnittet vil ikke gjenspeile at det klare flertallet har en score som helt friske. Hvis man da regner ut et «normalområde» ut fra gjennomsnittet pluss/minus et standardavvik, vil dette «normalområdet» inkludere folk med langt dårligere helse enn det klare flertallet i utvalget.

For å beregne «normalområdet» for utmattelse brukte PACE-gruppa en 2010-artikkel hvor Chalder var medforfatter. Denne artikkelen viste befolkningsbaserte resultater fra Chalder Fatigue Scale. På samme måte som for SF-36-skjemaet, ga heller ikke svarene på Chalder Fatigue Scale en normaldistribusjon. Isteden klumpet resultatene seg i den friskeste enden av skalaen, noe som også ble påpekt i Chalders artikkel.

Til tross for at White påpekte slike feilkilder i artikkelen fra 2007, var det ingen advarsler i PACE-artikkelen om denne viktige kilden til skjevheter i beregningen av «normalområdet» for både fysisk funksjon og utmattelse. I Lancet-artikkelen verken nevnte eller diskuterte de betydningen av det merkelige resultatet som gjorde at utfallsmålene som skulle indikere bedring faktisk indikerte dårligere helse enn kriteriene for å være syk nok til å være med i studien.

Biostatistiker ved Columbia University, Bruce Levin, sier at det finnes enkle statistiske formler for å regne ut et område som inkluderer 68 prosent av verdiene selv om dataene ikke er normaldistribuert. Disse kunne vært anvendt på dataene fra befolkningsundersøkelsene PACE-forskerne brukte for å regne ut «normalområdet» for fysisk funksjon og utmattelse. Å bruke den vanlige regnemetoden på datasett som er svært skjevt fordelt, kan ifølge Levin føre til «svært misvisende» resultater.

***

Å stille kritiske spørsmål til endringene som ble gjort i PACE-protokollen var absolutt i samsvar med filosofien til tidsskriftet som publiserte den. BioMed Central, utgiveren av BMC Neurology, påpeker på sin nettside at et av hovedmålene med å publisere studieprotokoller er å «gjøre lesere i stand til å sammenligne hva som var den opprinnelige intensjonen, og hva som faktisk ble gjort, og gjennom det forebygge både tilsløring av data og post-hoc-revisjoner av målsettinger i studier». Redaktørkommentaren i BMC Neurology, som var lenket til PACE-protokollen, understreket meldingen om at forskere bør ettergås.

Biostatistiker Bruce Levin sier at det aldri er å anbefale å endre protokollen, og at dette særlig er problematisk i ublindede studier som PACE. Han sier at forskerne i slike studier lett kan snappe opp hvilken vei studien ser ut til å gå, lenge før de faktisk får se resultatdataene. Den kunnskapen kan påvirke hvordan de gjør endringer fra protokollen, ifølge Levin.

Han legger til at selv når slike endringer er godkjent av kontrollkomitéer, må forskerne ta nødvendige forholdsregler for å vurdere hvordan det kan påvirke resultatene. Slike forholdsregler kan innebære å rapportere resultatene fra både den opprinnelige og den revidere metoden gjennom sensitivitetsanalyser, ifølge Levin. Da kan man måle om andre antakelser eller betingelser vil gi betydelige forskjeller i resultatene.

«Og i de tilfellene hvor det er betydelige forskjeller i resultatene, må forskerne forklare hvorfor forskjellene oppstår og overbevise et skeptisk publikum hvorfor de reviderte funnene bør ilegges mer vekt enn funnene gjort med de opprinnelige metodene,» sier Levin. Han påpeker at PACE-forfatterne ikke tok slike forholdssregler.

***

Noen av deltakerne i PACE syntes det var en ubehagelig overraskelse da de først etter at studien var ferdig, fikk vite om forskernes økonomiske bindinger til forsikringsbransjen gjennom å ha tatt konsulentoppdrag. Forskerne informerte om disse bindingene som en «interessekonflikt» i Lancet-artikkelen. Men de hadde også lovet å etterfølge Helsinkideklarasjonen, som er internasjonale retningslinjer for forskningsetikkk. Disse krever at deltakere i studier informeres om «enhver mulig interessekonflikt» og «tilknytninger» forskerne har.

Deltakerinformasjonen og samtykkeerklæringene i den siste godkjente protokollen inneholdt ikke noe av denne informasjonen. Av fire deltakere som er blitt intervjuet i forbindelse med denne saken, tre av dem ansikt til ansikt og en via telefon, opplyser alle at de ikke ble informert om forskernes bindinger til forsikringsselskaper verken før eller underveis i studieløpet. To fortalte at de ville ha blitt med på studien uansett, fordi de ikke hadde andre alternativer. Mens to fortalte at denne informasjonen ville ha påvirket beslutningen deres om å være med.

Rhiannon Chaffer sier at hun sannsynligvis ville ha avslått å være med i studien, hvis hun hadde visst dette på forhånd. «Jeg er skeptisk til alt som er støttet av forsikringsbransjen. Derfor ville det ha utgjort en forskjell for meg, fordi jeg hadde følt at studien ikke var uavhengig,» sier Chaffer, en dame midt i trettiårene som ble syk i 2006 og gikk til et studiesenter for PACE i Bristol.

En annen av de fire trakk samtykket sitt i ettertid og forbød forskerne å bruke hennes data i studien. «Ærlig talt så ble jeg ikke gitt anledning til å være informert,» sier deltakeren som ønsker å være anonym på grunn av en pågående rettstvist i forbindelse med sykdommen. «Jeg ble temmelig forbanna og følte meg lurt. Jeg følte at de løy gjennom å utelate dette.»

(Ingen av de fire deltakerne, hvor tre var i gruppen som fikk kognitiv terapi, følte at studien hadde reversert sykdommen. Jeg vil komme tilbake til pasientenes opplevelser senere.)

DEL 3 FINNER DU HER.

6 kommentarer

Filed under Uncategorized

Er det noe alvorlig galt med den største behandlingsstudien for ME noensinne? – DEL 1

«The Pace investigators exploited ambiguities in the design and execution of their trial with self-congratulatory, confirmatory bias.»
Professor i helsepsykologi, James Coyne.

For første gang har jeg bestemt meg for å publisere en gjesteartikkel her på siden. Den er svært lang. Den er også temmelig teknisk. Og på toppen av det hele har jeg oversatt den fra engelsk, noe som ikke var noen enkel oppgave tatt i betraktning at artikkelen er full av forskningsmetodiske detaljer. Dere er herved advart.

Denne artikkelen ble først publisert på bloggen virology.ws. Det er en populær medisinsk blogg redigert av forskeren og professoren ved Columbia University i New York City, Vincent Racaniello. Men det er ikke Racaniello selv som har skrevet artikkelen. Den er skrevet av den amerikanske journalisten David Tuller. Han jobber nå ved University of California som koordinator for et masterprogram i helsepolitikk og journalistikk. Han har tidligere skrevet for noen av verdens fremste aviser som The New York Times og San Francisco Chronicle.

I denne omfattende artikkelen på over 16.000 ord, tar Tuller for seg en omstridt studie på ME/CFS-feltet – PACE-studien. Jeg tok kontakt med Tuller etter å ha lest hele artikkelen og spurte om tillatelse til å oversette den og publisere den på min blogg, noe han ga tillatelse til.

Så, hvorfor mener jeg denne artikkelen er så viktig at den bør gjøres tilgjengelig også på norsk?

PACE-studien er den største behandlingsstudien som er gjennomført på ME/CFS-feltet. Den tar for seg to omstridte behandlingsformer – kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi – som i stor grad blir trukket fram i debatten om ME/CFS. Også i Norge er PACE-studien blitt trukket fram gjentatte ganger som et viktig grunnlag for anbefalinger om behandling. Den har også blitt referert til som et argument for at mange ME/CFS-pasienter blir friske gjennom holdnings- og atferdsendringer. Noen ser riktignok ut til å bli friske fra ME/CFS, men det kan også skje uten noen form for behandling. Og at dette gjelder «mange» i form av en stor andel av pasientene, er det ikke grunnlag for å si ut fra forskningslitteraturen.

Jeg har tidligere skrevet debattinnlegg i Dagens Medisin hvor jeg argumenterer for at disse behandlingsformene blir oversolgt av en rekke fagpersoner. Det innlegget kan leses her: Kognitiv svikt i ME-debatten. Det kan se ut som forskerne bak PACE-studien også i stor grad har oversolgt sine resultater. De har heller ikke gjort en innsats for å korrigere åpenbart misvisende medieoppslag som et resultat av deres formidling av resultatene.

David Tullers artikkel retter et kritisk blikk på metodene i PACE-studien. Kritikk og debatt er helt avgjørende for at vitenskapen skal gå framover. PACE-studien har hatt og har stor definisjonsmakt innenfor ME-feltet. Jo større definisjonsmakt, dess større bør åpenheten være – for det er selve grunnlaget for en kritisk diskusjon. Tullers artikkel bidrar til åpenhet og debatt.

Jeg vet at mange lesere vil falle fra ganske tidlig i denne omfattende teksten. Det er lov. Ikke ha dårlig samvittighet for det. Jeg publiserer den først og fremst fordi jeg vil at artikkelen skal være tilgjengelig på norsk, slik at flere kanskje tar seg strevet med å lese den. Ikke minst for også å gjøre den lettere tilgjengelig for flere norske fagpersoner som jeg vet er innom denne bloggen.

Jeg er heller ikke utdannet oversetter. Derfor yter min oversettelse helt sikkert ikke rettferdighet overfor David Tullers opprinnelige engelske tekst. Det kan selvsagt også være at jeg har oversatt noe galt i teksten. Jeg setter stor pris på om lesere gjør meg oppmerksom på feil, så jeg kan få rettet det opp. Enkelte steder hvor jeg har vært usikker har jeg skrevet det engelske ordet i parentes, eller brukt det engelske ordet framfor å oversette. Alle feil og mangler som har skjedd i oversettelsen er helt og holdent min feil.

Etter publisering har Tullers artikkel fått stor oppmerksomhet, blant annet i artikler i Science Magazine og The Guardian. Professor i helsepsykologi, James Coyne, har etter å ha lest Tullers artikkel fulgt opp kritikken av PACE-studien. Coyne er av Web of Science blitt regnet som en av «the most impactful psychologists and psychiatrists in the world».

Forskerne bak PACE har publisert et tilsvar til Tullers artikkel på virology.ws som du kan lese her.

David Tuller har deretter svart forskerne her.

Nylig sendte seks renommerte professorer som er sitert i artikkelen et brev til The Lancet, tidsskriftet som publiserte PACE-studien, og ba om en uavhengig gjennomgang av studien på grunn av metodeproblemene avdekket i Tullers artikkel.

Jeg publiserer artikkelen i tre deler, slik Tuller selv gjorde på virology.ws. Her er Del 2 og Del 3. Her finner du de originale artiklene, hvis du foretrekker å lese på engelsk: Del 1  –  Del 2  –  Del 3

Note: I artikkelen brukes både ME, CFS, ME/CFS og kronisk utmattelsessyndrom som navn på sykdommen. 

God lesing! Og tusen takk til David Tuller som tillot at artikkelen ble oversatt og publisert her.

***************************

PRØVING OG FEILING: Problemet med ME/CFS-studien PACE

(Originalteksten finner du her: TRIAL BY ERROR: The Troubling Case of the PACE Chronic Fatigue Syndrome Study)

Skrevet av David Tuller, journalist og koordinator for masterprogrammet i helsepolitikk og journalistikk ved University of California, Berkeley.

For noen få år siden fikk jeg lov av Dr. Racaniello til å bruke hans blogg til å publisere en lang artikkel om langvarig inkompetanse hos det amerikanske CDCs oppfølging av den alvorlige lidelsen organisasjonen selv hadde gitt det misvisende navnet «kronisk utmattelsessyndrom». Nå vender jeg tilbake med en enda lengre artikkel om den kontroversielle og svært innflytelsesrike britiske forskningsstudien PACE. Studien kostet rundt 60 millioner kroner, ble finansiert av britiske myndigheter, og viste angivelig at pasienter kunne «bli friske» fra lidelsen gjennom behandling med to ikke-medikamentelle rehabiliteringsmetoder: gradert treningsterapi, som innebærer en gradvis økning i aktivitet, og en spesialisert form for kognitiv atferdsterapi. Hovedforskerne bak studien, en etablert gruppe britiske fagpersoner innen mental helse, publiserte de første resultatene i The Lancet i 2011. Flere resultater ble senere publisert i andre vitenskapelige artikler.

Mye av det jeg skriver i denne artikkelen vil ikke være nytt for pasientmiljøet som har produsert en omfattende mengde kritiske kommentarer til studien på internett. Jeg kunne ikke ha skrevet denne artikkelen uten å dra nytte av disse undersøkelsene, og gjennom hjelp fra noen få kilder med kompetanse i statistikk som har veiledet meg gjennom kompliserte resultater. Jeg står også i takknemlighetsgjeld til kollegaer og venner innen både helsepolitikk og journalistikk som kom med verdifulle innspill og råd etter å ha lest tidligere utkast av artikkelen. I dag kommer den første halvdelen av artikkelen, den andre halvdelen vil bli publisert i to deler, i morgen og dagen etter. Jeg jobbet opprinnelig med denne saken sammen med Retraction Watch, men i sluttfasen ble vi ikke enige om retning og framgangsmåte for artikkelen.

Etter denne artikkelen ble publisert, har forskerne bak PACE-studien svart på artikkelen, og jeg har deretter svart på deres kritikk.

SAMMENDRAG AV ARTIKKELEN

Denne undersøkelsen av PACE-studien har avdekket flere store mangler:

* Studien inneholdt et paradoks av det bisarre slaget: da de påbegynte studien kunne deltakernes score på de to primære utfallsmålene fysisk funksjon og utmattelse både karakterisere dem som syke nok til å få delta i studien, men allikevel være ansett som «friske» på de samme utfallsmålene. Dette før de i det hele tatt hadde mottatt noen behandling. Det viste seg at 13 prosent av deltakerne i studien allerede ved starten av studien var ansett som «friske» på ett av disse to utfallsmålene. (jeg har oversatt «primary outcome» med primære utfallsmål – et utfallsmål er et målbart resultat forskerne bruker for å måle effekt av behandling).

* Midtveis i studien publiserte PACE-gruppa et nyhetsbrev for deltakerne som inneholdt entusiastiske sitater fra tidligere deltakere i studien om hvor mye «terapien» og «behandlingen» hadde hjulpet dem. Nyhetsbrevet inneholdt også en artikkel som informerte deltakerne om at de to behandlingene som ble testet i studien, gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi, hadde blitt anbefalt som behandling av en komité nedsatt av de britiske myndighetene «basert på den beste tilgjengelige forskningen». Artikkelen i nyhetsbrevet nevnte ikke at en av nøkkelpersonene bak PACE-studien også hadde sittet i komitéen som anbefalte behandlingene som skulle testes i PACE-studien.

* PACE-forskerne endret på alle de primære utfallsmålene for å måle fysisk funksjon og utmattelse som var fastsatt i protokollen for studien. Men de gjennomførte ikke nødvendige analyser for å vise at de reviderte metodene og funnene fra disse var robuste. For eksempel gjennom en sensitivitetsanalyse (sensitivity analyses). Forskerne slakket også på alle de fire kriteriene i protokollens definisjon av «å ha blitt frisk» (recovered). Pasienter har bedt om innsyn i resultatene for «bli frisk»-definisjonen slik den er beskrevet i studieprotokollen, men forskerne har avvist slike innsynskrav med begrunnelsen at de kun er sendt «for å plage mottakeren» (OBS: det engelske ordet er «vexatious», og jeg tar gjerne imot en bedre oversettelse).

* PACE-forskernes påstand om vellykket behandling og «friske» pasienter var kun basert på pasientenes selvrapporterte utfallsmål fra spørreskjemaer. Alle objektive utfallsmål i studien – en gå-test, en step-test, og data om arbeidsførhet og mottak av trygdeytelser – ga ingen støtte til påstanden om at behandlingen var vellykket. I etterkant har PACE-forskerne avfeid de objektive utfallsmålene de selv definerte som ikke-objektive, irrelevante eller ikke til å stole på.

* Angående samtykkeerklæringene fra pasientene, brøt PACE-forskerne sin egen protokoll som inneholdt en eksplisitt erklæring om å informere deltakerne om enhver mulig interessekonflikt hos forskerne. Hovedforskerne har i lengre tid hatt bindinger til forsikringsindustrien gjennom konsulentoppdrag hvor de i årevis har gitt råd om at kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi kunne få pasienter tilbake i arbeid. Allikevel fortalt de ikke deltakere om bindingene til forsikringsindustrien, og denne informasjonen ble ikke inkludert i samtykkeskjemaene. Forskerne informerte om dette under punktet «interessekonflikter» da de publiserte sine studier.

Renommerte forskere som har gått gjennom studien sier den en er full av metodeproblemer som umulig kan forsvares. Her er noen av deres kommentarer:

Dr. Bruce Levin, Columbia University: «Å gi deltakerne informasjon om at behandlingene som testes har blitt anbefalt av en myndighetskomité basert på «den beste tilgjengelige forskningen», slår meg som toppen av amatørmessig klinisk forskning.»

Dr. Ronald Davis, Stanford University: «Jeg er sjokkert over at The Lancet publiserte studien…PACE-studien har så mange mangler, og det er så mange spørsmål knyttet til den, at jeg ikke kan skjønne hvordan den kom gjennom noen form for fagfellevurdering.»

Dr. Arthur Reingold, University of California, Berkeley: «Slik det ser ut, ville det absolutt vært på sin plass med en uavhengig gjennomgang av studien gjennomført av eksperter som ikke var involvert i studien.

Dr. Jonathan Edwards, University College London: «For meg er dette helt umulig å tolke….Alle problemene med studien er svært bekymringsfulle, noe som gjør det mer eller mindre umulig å vurdere den kliniske betydningen av funnene.»

Dr. Leonard Jason, DePaul University: «PACE-forfatterne burde ha gjort noe med åpenbare metodiske problemer som kan så tvil om kredibiliteten til forskningen, slik som å ha overlappende kriterier som gjør at man kan bli regnet som frisk, men samtidig bli regnet som syk nok til å være med i studien.»

***

DEL 1

PACE-studien: Opptakten

På en pressekonferanse i London, 17. februar 2011, avslørte psykiater Michael Sharpe og atferdspsykolog Trudie Chalder, resultatene fra en kontroversiell klinisk studie av over 600 personer diagnostisert med kronisk utmattelsessyndrom (CFS). Funnene ble publisert i The Lancet. Som med mange ting knyttet til denne sykdommen, var det forventet at nyhetene ville skape røre.

Studien, kjent som PACE-studien, var den største behandlingsstudien noensinne på CFS-feltet. Forfatterne var tilknyttet en prominent gruppe britiske fagpersoner innen psykisk helse som lenge hadde argumentert for at de alvorlige symptomene var forårsaket av kraftig nedsatt fysisk form (deconditioning). De aksepterte at mange fikk lidelsen utløst av en akutt virusinfeksjon eller annen sykdom. De mente imidlertid at lidelsen ble vedlikeholdt av pasientenes «uhensiktsmessige» og «dysfunksjonelle» oppfatning av at de led av en organisk sykdom – og oppfatningen av at anstrengelser gjorde dem sykere. Ifølge disse ekspertenes teori, ville pasientenes avgjørelse om å hvile i lange perioder føre til svekkede muskler og andre negative fysiologiske mekanismer, noe som igjen førte til enda mer utmattelse og andre symptomer. Dette ville så bli en selvforsterkende sirkel.

Det er anslått at fra 1 til 2,5 millioner amerikanere, en kvart million briter, og et ukjent antall andre over hele verden lider av CFS. Sykdommen fører ofte til at pasientene er for syke til å jobbe, gå på skole eller å ta seg av sine egne barn. En betydelig gruppe pasienter blir så syke at de ikke er i stand til å komme seg ut av huset på måneder og år. Det har store økonomiske konsekvenser for samfunnet og koster milliarder av kroner hvert eneste år gjennom helsetjenester og tapt produktivitet. Men hva som forårsaker lidelsen, og hva som kan gjøres med den, har vært gjenstand for voldsom diskusjon i flere tiår.

Pasienter og mange ledende forskere mener sykdommen er forårsaket av patologiske sykdomsprosesser, ikke fysisk forfall. Studier har vist immunologiske og nevrologiske feilfunksjoner hos pasientene, og mange forskere fra myndigheter og akademia sier at det overordnede målet må være å finne de biologiske årsaksmekanismene, diagnostiske tester og mulige medisiner. Noe av den siste tids forskning har skapt entusiasme. I februar rapporterte for eksempel et forskerteam fra Columbia University om distinkte mønstre i immunresponsen til pasienter i tidlig fase av sykdommen – et funn som muligens kan lede fram mot en biomarkør som vil kunne gjøre at man kan diagnostisere sykdommen med en test.

Britiske fagpersoner innen psykisk helse har på sin side fokusert på ikke-medikamentell rehabilitering med sikte på å bedre pasientenes fysiske kapasitet. De har ønsket å endre pasientenes oppfatninger rundt egen tilstand gjennom atferdspsykologiske metoder. PACE-studien ble satt i gang for å være en definitiv test av to behandlinger forskerne selv hadde vært pionerer for. Behandlingene skulle hjelpe pasientene å bli friske og komme tilbake i arbeid. I sin iver etter å redusere kostnadene til trygdeytelser til de syke, hadde britiske myndigheter bevilget fem millioner pund – rundt 60 millioner kroner – til forskningen.

På pressekonferansen hyllet Sharpe og Chalder de to behandlingene som effektive behandlinger for å reversere lidelsen. En av behandlingene var en gradvis økning i aktivitet kjent som gradert treningsterapi. Den andre var en spesialisert form for kognitiv atferdsterapi. Med bakgrunn i pasientenes svar på spørreskjemaer om utmattelse og fysisk funksjon, erklærte Chalder at sammenlignet med andre pasienter i studien, «var det dobbelt så mange av dem som fikk gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi som kom tilbake til normalen».

En gjestekommentar i The Lancet, hvor innholdet ble diskutert med PACE-forskerne i forkant, støttet opp under de positive nyhetene. I kommentaren sto det at rundt 30 prosent av pasientene som fikk de to behandlingene hadde «blitt friske». Overskrifter og artikler over hele verden flagget disse resultatene.

«Utmattede pasienter som kommer seg ut og trener har best sjanse for å bli friske, viser studie» skrev The Daily Mail. «Studie viser at psykoterapi letter kronisk utmattelsessyndrom» sa overskriften i The New York Times (jeg skrev den ledsagende artikkelen). Ifølge British Medical Journals artikkel om studien, var noen av PACE-deltakerne «kurert» for sykdommen.

***

Rundt 500 kilometer nordvest for pressekonferansen, i Castleknock, en forstad til Dublin, satt Tom Kindlon og leste Lancet-studien igjen og igjen og så på den entusiastiske nyhetsdekningen. Jo mer han leste, dess mer frustrert og sint ble han. Han så at forskerne la fram studien som en suksess i en av de fremste vitenskapelige tidsskriftene i verden, og mediene bet på.

«Artikkelen var ren hype for gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi», sier Kindlon i et intervju. «Det var en diger studie som fikk masse pressedekning, og de fikk en svært innflytelsesrik arena til å fremme sine synspunkter».

Kindlon har hatt sykdommen i mer enn to tiår. I 1993 førte helseproblemene til at han måtte droppe ut av matematikkstudiene ved Dublins prestisjefylte Trinity College. Siden den gang har han stort sett vært husbunden. Hans teft for statistikk hadde gjort han kjent blant pasientforkjemperne som en med en nyansert forståelse for forskningen.

Han delte lidenskapen med en liten gruppe pasienter med kunnskap om forskning som han hadde møtt via nettet. De var spesielt opptatt av PACE-studien som ble annonsert første gang i 2003. De visste at resultatene ville ha stor innflytelse på den offentlige helsepolitikken, holdningene i samfunnet og framtidig forskning – ikke bare i Storbritannia, men også i USA og andre steder.

Som andre i pasientmiljøet, mente de at forskningen på ME klart antydet en pågående biologisk sykdom, ikke fysiske symptomer forårsaket av fysisk forfall. De ble fornærmet av antydningene om at de ville bli friskere bare de endret sine oppfatninger om egen tilstand. Å tvinge seg selv til å være mer aktive ville ikke bare være unyttig, insisterte de, men det kunne også utløse et alvorlig og langvarig tilbakefall.

I de fire årene som har gått siden The Lancet publiserte PACE-studien, har Kindlon og flere andre ønsket en uavhengig gjennomgang av resultatene. De har produsert en rekke artikler på nett som har gått gjennom studiens metoder, sendt et titalls begjæringer med krav om innsyn i PACE-relaterte dokumenter og data, og publisert kritikk på nettsidene og i debattspaltene i kjente vitenskapelige tidsskrifter. Hvis de har rett i sine bekymringer, vil det sette store spørsmålstegn ved resultatene fra studien.

***

PACE-forskerne har på sin side publisert flere resultater fra studien. Blant annet en artikkel i PLoS One fra 2012 om kostnadseffektivitet, en artikkel i Psychological Medicine i 2013 om hvor mange som «ble friske» i studien og en artikkel om «mediation analysis» i The Lancet Psychiatry i januar i år. I sistnevnte skrev de at noe av det som førte til bedring var å minske pasientenes frykt for aktivitet.

Men arbeidet med artikkelen du leser nå – basert på flere titalls intervjuer og en gjennomgang av tusenvis av sider med dokumenter – har bekreftet at noe av den omfattende kritikken av studien er riktig. (De gjennomgåtte dokumentene inkluderte blant annet studieprotokollen, veilederen fra studien for de fire behandlingsgruppene, informasjonen og samtykkeerklæringene som ble gitt til deltakerne, referater fra kontrollkomitéer i studien, kritiske rapporter skrevet av pasientforkjempere, utskrifter av parlamentshøringer, og flere titalls fagfellevurderte studier. Noen av dokumentene var anskaffet av pasienter gjennom innsynsbegjæringer og enten offentliggjort på nett eller de ble gitt til meg.)

Blant funnene er:

* Studien inneholdt et paradoks av det bisarre slaget: deltakerne kunne på starten av studien ha en skår for fysisk funksjon og utmattelse som både anså dem som syke nok til å få være med i studien, men samtidig også vurderte dem å være «friske» på de samme målepunktene – før behandlingen i det hele tatt hadde begynt. Med andre ord, grenseverdiene for å bli regnet som «frisk» indikerte dårligere helse enn grenseverdiene som var påkrevd for å bli vurdert som svært syk ved begynnelsen av studien. Det betydde at enkelte deltakere kunne få en forverring av fysisk funksjon og utmattelse i løpet av studien, men like fullt bli regnet som å ha «blitt friske» ved studiens slutt. Data pasienter fikk fatt i gjennom en innsynsbegjæring indikerte at 13 prosent av pasientene allerede var «friske» på skåren for fysisk funksjon eller utmattelse, eller begge deler, ved inngangen til studien. Denne opplysningen er ikke nevnt i noen av artiklene forskerne har publisert. (I Lancet-studien fra 2011 ble ikke deltakere som nådde disse grenseverdiene oppgitt som å ha «blitt friske», men som å være «innenfor normalområdet». I artikkelen i Psychological Medicine i 2013 ble de samme grenseverdiene brukt som et av målene på å ha «blitt frisk».)

* Mens studien pågikk publiserte PACE-gruppen et nyhetsbrev for deltakerne som inneholdt oppglødde sitater fra tidligere studiedeltakere som fortalte hvordan «terapien» og «behandlingen» hadde bedret livene deres. En artikkel i det samme nyhetsbrevet rapporterte også at de ferske retningslinjene for sykdommen utgitt av britiske myndigheter anbefalte de to behandlingene som ble testet i studien, kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi, «basert på den beste tilgjengelige forskningen» (Artikkelen nevnte ikke at en nøkkelperson i PACE-gruppa også deltok i komitéen som anbefalte de to PACE-behandlingene). Vitnesbyrdene fra pasienter og artikkelen som fremmet de to behandlingsformene kunne påvirke tilbakemeldingene fra de rundt to hundre gjenværende deltakerne i studien, noe som tilsvarte rundt en tredjedel av det samlede antallet.

* Forskerne så bort fra alle kriteriene de hadde fastsatt i studieprotokollen for å undersøke de to primære utfallsmålene for utmattelse og fysisk funksjon. Isteden lagde de nye kriterier (i Lancet-artikkelen fra 2011). I tillegg slakket de på alle de fire kriteriene for å definere en deltaker som «frisk» (i artikkelen i Pscyhological Medicine i 2013). De rapporterte ikke å ha tatt nødvendige forholdsregler for å vurdere hvordan endringene kunne påvirke resultatene, for eksempel gjennom sensitivitetsanalyser. Denne type endringer fra protokollen stred mot etikken til BMC Neurology, tidsskriftet som publiserte PACE-protokollen i 2007. En redaktørkommentar i tilknytning til den publiserte protokollen oppfordret lesere til å gjennomgå de publiserte resultatene og kontakte forfatterne «for å forsikre om at de ikke fravek protokollen i løpet av studien». PACE-gruppen har mottatt innsynsbegjæringer med ønske om å få resultatene slik de ville vært ut fra kriteriene som var satt i protokollen. De er blitt avvist på grunnlag av at forskerne mener begjæringene er gjort «kun for å plage mottakeren» (OBS: det engelske ordet er «vexatious», og jeg tar gjerne imot en bedre oversettelse).

* Studiens to primære endepunkter var subjektive. Men i protokollen fra 2007 inkluderte forskerne også en rekke «objektive» sekundære endepunkter for å måle fysisk kapasitet, fysisk form og funksjon. Disse målene inkluderte en seks minutters gå-test, en step test, og data på arbeidsførhet, lønn og økonomiske ytelser. Resultatene fra disse støttet overhodet ikke opp om de subjektive målene forskerne mente at viste behandlingen var vellykket og  at deltakere var «blitt friske». I kommentarer i etterkant av studien sådde forfatterne tvil om relevansen, reliabiliteten og «objektiviteten» til de objektive endepunktene som de selv hadde valgt ut i protokollen.

* Da de hentet inn samtykke fra pasientene for deltakelse i studien, brøt forskerne internasjonale retningslinjer for forskningsetikk de hadde lovet å følge. En viktig del av Helsinki-deklarasjonen, som ble utviklet etter andre verdenskrig for å beskytte mennesker som deltar i forskning, krever at studiedeltakere blir «tilstrekkelig informert» om forskeres «mulige interessekonflikter» og «bindinger». Hovedforskerne bak PACE har i lang tid hatt bindinger til forsikringsindustrien i form av å ha vært konsulenter. De har i årevis rådført forsikringsbransjen om at kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi kan få pasienter bort fra forsikringsytelser og tilbake i arbeid. I artiklene publisert i The Lancet og andre tidsskrifter har PACE-forfatterne oppgitt bindingene til forsikringsbransjen, men allikevel informerte de ikke studiedeltakerne om dette. Av fire studiedeltakere jeg har intervjuet, har to sagt at denne informasjonen ville ha påvirket avgjørelsen om å delta. Èn trakk sitt samtykke i etterkant av studien og forbød forskerne å bruke hennes data.

***

I denne saken har jeg ikke intervjuet Chalder, Sharpe og Peter White, også en psykiater og en av hovedforskerne i PACE. Chalder og Sharpe svarte ikke på intervjuforespørsler via e-post forrige desember. Etter å ha rådført seg med sine kollegaer og sett på min tidligere dekning av denne sykdommen, svarte White via e-post at «jeg har konkludert med at det ikke vil ha noen verdi å ha en samtale for oss…Vi mener arbeidet vårt snakker for seg selv». Forrige uke sendte jeg en ny intervjuforespørsel til de tre forskerne, men heller ikke det førte til noe intervju.

(Jeg hadde en telefonsamtale med Chalder i januar i år som en del av mediekampanjen i forbindelse med artikkelen som ble publisert i Lancet Psychiatry samme måned. Ifølge det Chalder husker fra samtalen, hadde vi en omfattende samtale om flere av de sentrale bekymringene som er påpekt i denne artikkelen. Slik jeg husker det, avviste hun stort sett å snakke om bekymringer knyttet til Lancet-studien fra 2011, fordi hun hadde vanskelig for å huske detaljene fra studien.)

Richard Horton, redaktøren i The Lancet, er heller ikke intervjuet. Forrige desember ble en forespørsel om intervju via e-post avvist. En ny forespørsel via e-post om å få en kommentar ble sendt til Horton forrige uke, men ble ikke besvart.

***

Eksperter som har gjennomgått PACE-studien sier den er full av problemer.

«Jeg er sjokkert over at The Lancet publiserte den,» sier Ronald Davis, en kjent genetiker ved Stanford University og leder av det rådgivende styret til Open Medicine Foundation. Stiftelsen, hvor det vitenskapelige rådet også inkluderer tre nobelprisvinnere, støtter forskning på ME/CFS og er for øyeblikket opptatt av å finne en biomarkør for sykdommen.

«PACE-studien har så mange mangler, og det er så mange spørsmål knyttet til den, at jeg ikke kan skjønne hvordan den kom seg gjennom noen form for fagfellevurdering,» sier Davis, som ble involvert i feltet etter at sønnen hans ble alvorlig syk. «Kanskje plukket The Lancet ut fagfeller som allerede var enige med forfatterne og som skrøt av artikkelen, slik at tidsskriftet godtok det uten å sette seg inn i detaljene.»

Professor i psykologi ved DePaul University, Leonard Jason, er ekspert på sykdommen. I et intervju via e-post skriver han at de statistiske merkverdighetene i studien var vanskelig å ignorere. «PACE-forfatterne burde ha gjort noe med åpenbare metodiske problemer som kan så tvil om kredibiliteten til forskningen, slik som å ha overlappende kriterier som gjør at man kan bli regnet som frisk, men samtidig bli regnet som syk nok til å være med i studien,» skriver Jason, en forsker som nyter stor respekt blant andre forskere, helsemyndigheter og pasienter.

Jason, som selv fikk diagnosen tidlig på 1990-tallet, påpeker også at forskerne ikke bare kan ignorere egne forsikringer om at de vil følge spesifikke etiske retningslinjer. «Hvis du har lovet å oppgi interessekonflikter gjennom å love å følge en protokoll, kan du ikke bare bestemme deg for ikke å gjøre det,» skriver Jason.

Jonathan Edwards er professor emeritus i medisin fra University College London og var pioneren bak en ny behandlingsmetode for leddgikt gjennom en stor klinisk studie som ble publisert i New England Journal of Medicine i 2004. De siste par årene har han vært med på å organisere klinisk forskning på det samme medikamentet, rituximab, i ME/CFS, som deler flere symptomer med leddgikt og andre autoimmune sykdommer.
Da han leste Lancet-studien første gang, ble Edwards satt ut. Ikke bare støttet studien seg på subjektive målemetoder, men deltakerne og terapeutene visste alle hva slags behandling pasientene fikk. Dette er ulikt metoden i en dobbelt blindet studie. Denne ublindede forskningsmetoden innebar at PACE var særlig utsatt for at resultatene ble påvirket av deltakernes og terapeutenes meninger om behandlingen de fikk (det som kalles «bias»), forteller Edwards i et telefonintervju. Han legger til at pasientsitatene i nyhetsbrevet, og andre metodiske mangler, bare gjorde det verre.

«For meg er resultatene helt umulig å tolke,» sier Edwards, som i offentlige kommentarer har kalt PACE-resultatene «verdiløse». «Innenfor sirkelen som er involvert i dette forskningsfeltet, virker det som en gruppe sto klare til å synge med og være enige om at PACE var fortreffelig. Men alle problemene med studien er svært bekymringsfulle, noe som gjør det mer eller mindre umulig å vurdere den kliniske betydningen av funnene.»

Bruce Levin er professor i biostatistikk ved Columbia University og ekspert på design av kliniske studier. Han sier at endringer i primære endepunkter etter at protokollen er fastsatt, og som ikke er planlagt, kun bør bli gjort når det er absolutt nødvendig. Han mener slike endringer reiser spørsmål rundt tolkningen av resultatene. Han legger til at det uansett ikke er akseptabelt at endringene innebærer at grenseverdier for å regnes innenfor «normalområdet» og for å regnes som «frisk» overlapper med inklusjonskriteriene for studien.

«Jeg har aldri sett en studiedesign hvor inklusjonskriteriene for å regnes som syk, samtidig kvalifiserer enkelte pasienter til å ha hatt vellykket behandling,» sier Levin som har vært involvert i forskning på sykdommen, og som nå har gjennomgått PACE-studien. «Det setter spørsmålstegn ved diagnostiseringen av lidelsen, når pasientene allerede skårer som «friske» eller «innenfor normalområdet». Jeg ser det som nærmest utenkelig at en kontrollkomité for en studie ville godkjent denne type problem i protokollen, hvis de var klar over det.»

Levin sier også at å publisere et nyhetsbrev midtveis i studien med pasientsitater og positive nyheter om behandlingen som ble testet, gir legitime grunner til bekymring for at det vil påvirke de påfølgende pasientvurderingene. Særlig gjelder dette for en ublindet studie med subjektive endepunkter, slik som PACE.

«Det er høyst upassende å publisere noe som helst i løpet av en pågående studie,» sier Levin. «Å gi deltakerne informasjon om at behandlingene som testes har blitt anbefalt av en myndighetskomité basert på «den beste tilgjengelige forskningen», slår meg som toppen av amatørmessig klinisk forskning».

I det minste burde PACE-forskerne evaluert svarene fra før og etter nyhetsbrevet, for å vurdere om svarene ble påvirket, føyer Levin til.

***

Ferske rapporter fra amerikanske myndigheter har gitt ytterligere motstand mot tankegangen bak PACE. I juni anbefalte et panel nedsatt av det amerikanske folkehelseinstituttet (NIH) at forskere unngår å bruke en sentral del av metoden i PACE-studien – nemlig deres metode for å diagnostisere pasienter gjennom enkeltsymptomet utmattelse framfor å bruke mer detaljerte diagnosekriterier. Rapporten viste til at denne metoden kunne «hindre framskritt og være skadelig» fordi den plukker ut personer med en rekke utmattelsestilstander, noe som gjør det vanskelig å tolke forskningsfunn.

I februar offentliggjorde Institute of Medicine (IOM) en rapport initiert av en rekke helseinstanser som var basert på en omfattende forskningsgjennomgang. Rapporten beskrev lidelsen som en alvorlig, organisk sykdom, ikke en atferdslidelse karakterisert av «uhensiktsmessige tankemønstre» som førte til stillesittende atferd. Da to medlemmer av IOM-panelet diskuterte rapporten med Medscape, sådde de sterk tvil om det sentrale argumentet britiske fagfolk innen psykisk helse hadde ytret i årevis: at fysisk forfall alene vedlikeholder de alvorlige symptomene.

Ellen Wright Clayton, lederen av panelet og professor i pediatri og jus ved Vanderbilt University, sa at fysisk forfall umulig kunne forklare rekkevidden og alvorligheten av pasientenes symptomer. «Konsekvensene er langt større enn hva man ville sett som et resultat av dårlig fysisk form,» fortalte hun til Medscape. Peter Rowe, en pediater ved sykehuset Johns Hopkins og ekspert på sykdommen, kalte en slik hypotese for «mangelfull» og «uholdbar».

PACE-forskerne har i sterke ordelag forsvart egen forskning og sier at pasienter og pasientforkjempere har trakassert og bakvasket dem i årevis uten grunn. I 2011 rapporterte The Guardian at Sharpe hadde blitt forfulgt av en kvinne med kniv på et av sine foredrag. En 2013-artikkel i The Sunday Times skrev at psykiater Simon Wessely, en kollega og rådgiver for PACE-forfatterne, hadde mottatt dødstrusler, og at «en person ringte han og truet med å kastrere han».

Det er ikke kjent at noen har blitt siktet for disse tilfellene eller andre tilfeller av rapporterte trusler eller trakassering.

***

Bakgrunnen for PACE-studien

Tom Kindlon, en kraftig kar på 180 centimeter, klarer bare å stå oppreist i et halvminutt før svimmelhet og balanseproblemer tvinger han til å sette seg. Han har et rundt ansikt, briller, et inviterende smil og skjeggstubber. Skarpt lys i øynene gjør vondt, og han bruker derfor en cap for å skjerme seg.

Kindlon er 43 år og bor fortsatt med foreldrene i toetasjes huset hvor han vokste opp. Moren Vera tar seg av han. Han har tett kontakt med tre yngre søsken – Ali på 40 og tvillingene David og Deirdre på 35. De bor alle i nærheten og hjelper til når det trengs.

De siste 15 årene har Kindlon brukt den lille energien han har på det han ser som en livsoppgave: å analysere og kommentere forskningen på lidelsen. Han har publisert et tosifret antall fagfellevurderte brev i vitenskapelige tidsskrifter. Han skriver også jevnlig på nettfora og i kommentarfeltene til tidsskrifter, hvor han høflig debatterer, dissekerer og går i rette med tvilsomme påstander fra forskere.

«Jeg har ikke lest en skjønnlitterær bok på tjue år,» sier han i løpet av en rekke samtaler via Skype, Facebook, Twitter og e-post. «Jeg må prioritere hva jeg leser og ikke leser, så jeg kan bruke konsentrasjonen og den mentale energien jeg har på dette materialet».

Som tenåring elsket Kindlon å spille rugby, cricket, tennis og fotball. Da han var 16 år, var han på en fem dagers gåtur og seiltur sammen med klassekameratene vest i Irland. Det var februar, fuktig og kjølig, og han var allerede forkjølet eller hadde en eller annen form for infeksjon. Tilbake i Dublin ble han bare verre, og han måtte være hjemme fra skolen i flere dager.

Da han begynte på skolen igjen, oppdaget han noe merkelig. Etter å ha vært i aktivitet fikk han nå muskelsmerter og en lammende utmattelse som var ulikt noe annet han tidligere hadde opplevd. «På slutten av dagen var jeg fullstendig utkjørt,» sier Kindlon.

Han gikk til en fysioterapeut og en ortoped som begge anbefalte mer trening. Han forsøkte svømming, men også det tappet han for energi. Tross helseproblemene begynte han på Trinity College i 1991. Han kom seg gjennom to år med matematikkstudier, men led av stadig større problemer med hukommelse og konsentrasjon. «Jeg glemte ting og gjorde latterlige feil,» sier han.

Mot slutten av det andre året med studier klarte han ikke lenger å holde en penn i hånden. Han fikk senebetennelse, først i én arm, så i den andre. Da han kjørte bil, fikk han sterke smerter i anklene av å trykke på pedalene. «Alt ble forsterket,» sier han. «Jeg falt rett og slett sammen». Han forlot Trinity College. Helsen ble bare dårligere og dårligere.

***

Så leste Kindlon noe om myalgisk encefalomyelitt, eller ME – et annet navn på kronisk utmattelsessyndrom (CFS). ME betyr «betennelse i hjerne og ryggmarg med muskelsmerter». En spesialist bekreftet diagnosen.

Siden det ikke finnes noen godkjent medisinsk test for sykdommen, diagnostiseres pasientene i hovedsak ut fra symptomene etter at andre årsaker til disse er utelukket. Et viktig symptom hos Kindlon var at han opplevde langvarige kollapser etter aktivitet. Nesten alle pasientene har dette uvanlige symptomet med forverring etter belastning (på engelsk: post-exertional malaise). Det innebærer et tilbakefall eller forverring av symptomene etter belastning eller aktivitet.

Dette var i september 1994, og Tom Kindlon var 22 år gammel. Han klarte så vidt å slepe seg toalettet noen få ganger om dagen. Han kunne ha korte samtaler, men han kunne ofte ikke huske hva verken han selv eller andre hadde sagt i samtalene.

Ikke lenge etter at han fikk diagnosen, fikk han nyss om den lokale pasientforeningen The Irish ME Association. Moren Vera gikk på et møte for å få vite mer. Hun ble etter hvert fast inventar på de månedlige møtene, og snart ble hun valgt til leder for gruppa. Sønnen Tom ble utpekt til nestleder. Selv om tilstanden hans gradvis stabiliserte seg og i perioder til og med ble litt bedre, følte han seg aldri bra nok til å delta på møtene. Han arbeidet isteden hjemmefra.

På den tiden hadde foreningen kun noen titalls medlemmer. «Jeg tenkte at gruppa burde være større enn bare en gjeng som satt i sirkel,» sier Kindlon. «Vi hadde behov for å få ut et budskap. Jeg ville at historiene til folk skulle bli fortalt».

12. mai 1996, på den internasjonale ME-dagen, holdt den lille irske gruppa et offentlig arrangement. Vera ble intervjuet på nasjonal radio. Kindlon-familien, mor og sønn, spredte ordet om gruppa, og innen år 2000 hadde de over fire hundre medlemmer.

Gjennom kontakt med en rekke pasientforeninger og støttegrupper i Storbritannia og andre steder fikk Kindlon informasjon om utviklingen på feltet – alt fra forskning til politikk. Så fikk han høre om PACE-studien.

***

På midten av 1980-tallet var det flere utbrudd av en langvarig influensalignende sykdom flere steder i USA. Legene som fikk inn pasientene trodde først det hadde en sammenheng med Epstein-Barr viruset som forårsaker kyssesyke. Forskere fra amerikanske helsemyndigheter (CDC: Centers for Disease Control) fant imidlertid ingen link til verken Epstein-Barr eller noe annen infeksjon.

CDC-forskerne kalte den mystiske lidelsen «kronisk utmattelsessyndrom» (CFS: chronic fatigue syndrome). De ville ikke bruke navnet myalgisk encefalomyelitt som først ble brukt etter et lignende utbrudd på et sykehus i London på 1950-tallet. Nøkkelsymptomet i myalgisk encefalomyelitt var en ekstrem trettbarhet i muskulaturen etter minimalt med anstrengelse og med forlenget restitusjonstid – i all hovedsak det samme som Tom Kindlons hovedsymptom forverring etter belastning. CDC ville heller ikke bruke begrepet post-viralt utmattelsessyndrom, et annet vanlig navn på tilstanden. Verdens Helseorganisasjon hadde flere år tidligere klassifisert «benign myalgic encephalomyelitis» som en nevrologisk lidelse. De mente at både post-viralt utmattelsessyndrom og kronisk utmattelsessyndrom var synonymer for ME. (Ordet «benign», som betyr godartet, blir ikke lenger brukt)

I USA er sykdommen nå ofte referert til som ME/CFS av helsemyndighetene. En fersk rapport fra Institute of Medicine foreslo et nytt navn – systemic exertion intolerance disease (SEID).  I Storbritannia er lidelsen ofte referert til som CFS/ME.

Pasienter har alltid mislikt navnet kronisk utmattelsessyndrom. Ordet utmattelse er overhodet ikke dekkende for å beskrive den totale energisvikten som kjennetegner sykdommen. Den bestselgende forfatteren og ME-pasienten Laura Hillenbrand sa følgende til The New York Times for noen år siden: «Denne sykdommen fører til at folk blir sengeliggende. Jeg har hatt perioder hvor jeg ikke kunne snu meg i senga. Jeg kunne ikke snakke. Å kalle dette «utmattelse» er grovt misvisende».

Pasienter, leger og forskere sier navnet også er upresist fordi nøkkelsymptomet ikke er utmattelse i seg selv, men mer spesifikt det Tom Kindlon opplevde – tilbakefallene med forverring etter aktivitet. Andre hovedsymptomer er kognitive og nevrologiske problemer, søvnproblemer, og i mange tilfeller muskelsmerter.

Forskere har ikke klart å finne en spesifikk årsaksmekanisme – delvis på grunn av at de har brukt en rekke forskjellige kriterier for hvordan de skal definere sykdommen og plukke ut pasientene til studier, noe som gjør det vanskelig å sammenligne resultater. I mange tilfeller, slik som under utbruddene på 1980-tallet, ser ME/CFS ut til å bli utløst av en infeksjon, hvor de rammede ikke blir bra igjen etter infeksjonen. Siden pasientene ofte ikke går så raskt til legen, blir de gjerne ikke diagnostisert før de har vært syke i lang tid. Det gjør at forskningen på utløsende faktorer som infeksjoner ofte basert seg på pasientenes fortellinger framfor laboratorieundersøkelser. I en studie fra 2006 fant imidlertid australske forskere og CDC at 11 prosent av over 250 pasienter som ble fulgt etter å ha hatt kyssesyke, Q-feber eller Ross River-infeksjon, oppfylte diagnosekriterier for kronisk utmattelsessyndrom seks måneder etter infeksjonen.

Selv om pasienter i enkelte tilfeller melder om en gradvis oppstart av sykdommen, skriver en internasjonal gruppe fageksperter i en 2011-definisjon at «de fleste pasienter har en akutt oppstart med en influensalignende sykdom». Mange ME/CFS-eksperter tror sykdommen egentlig er en rekke beslektede sykdommer, hvor en eller flere infeksjoner, eller eksponering for giftstoffer, stress, traumer eller andre fysiologiske belastninger, setter i gang en vedvarende overaktivering av immunsystemet. Det er noe som igjen fører til betennelse og andre systemiske effekter som forårsaker symptomene. Akkurat som med de varierende definisjonene av sykdommen, har de mange mulige utløsende faktorene bak ME/CFS også gjort det vanskeligere å forske på sykdommen. Hvis man ikke deler opp pasientene i passende undergrupper, kan forskningsresultatene like gjerne svekke som å fremme jakten på årsaksmekanismer, biomarkører og behandling.

Sykdommen kan variere over tid. Pasienter med langvarig sykdom opplever av og til perioder med forsiktig bedring, men få av dem ser ut til å bli helt friske. For det meste har behandlingen bestått av å bedre symptomer.

Selv om forskningen har gått sakte på grunn av manglende bevilgninger fra myndighetene, har studier gjennom flere år dokumentert en rekke biologiske avvik, inkludert en sammenheng med en rekke infeksjoner. Enkelte lovende spor har imidlertid ikke slått til. Mest oppmerksomhet fikk det da en tilsynelatende sammenheng med et retrovirus viste seg å være et resultat av laboratorieforurensning – noe som var et tøft tilbakeslag for mange pasienter.

***

PACE-forskerne har til sammen publisert hundrevis av studier og rapporter om sykdommen som de foretrekker å kalle kronisk utmattelsessyndrom. Ifølge deres modell begynner syndromet når folk blir syke, ofte etter en virusinfeksjon, noen ganger av andre årsaker. Den akutte sykdommen gjør dem utmattet, og når de forsøker å fortsette som før etter at infeksjonen eller andre utløsende faktorer er borte, føler de seg slitne og får symptomer. Ifølge modellen er dette en vanlig reaksjon fordi man er fysisk redusert etter sykdomsperioden, men disse pasientene frykter at de fortsatt er syke og bestemmer seg for at de trenger mer hvile.

Istedenfor å bli friske som normalt utvikler pasientene det PACE-forfatterne kaller «uhensiktsmessige oppfatninger» eller «dysfunksjonelle tanker» – eller mer spesifikt: den uhensiktsmessige oppfatningen at de fortsatt lider av en infeksjon eller en annen sykdom som vil bli verre hvis de anstrenger seg. Pasientene reduserer dermed aktiviteten ytterligere, og ifølge teorien vil de bli i enda dårligere fysisk forfatning. Det vil igjen føre til «en tilstand av kronisk utmattelse hvor symptomene vedlikeholdes av en syklus av inaktivitet, lavere belastningstoleranse og ytterligere symptomer», ifølge en artikkel fra 1989 forfattet av blant annet PACE-forsker Trudie  Chalder og hennes kollega gjennom lang tid, Simon Wessely.

De to behandlingene kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi ble konstruert for å bryte denne nedadgående spiralen. De skulle gi pasientene tilbake en følelse av kontroll over egen helse, delvis gjennom positive tilbakemeldinger og oppmuntringer om at det er mulig å bli frisk. Kognitiv atferdsterapi, forkortet CBT (cognitive behavioral therapy), ble spesielt designet for å hjelpe CFS-pasienter å kvitte seg med de «uhensiktsmessige oppfatningene» som angivelig gjorde at de var inaktive. Terapien skulle også oppmuntre til å komme i gang med dagliglivet igjen. (Kognitiv atferdsterapi er anbefalt for en rekke problemer, inkludert alvorlig sykdom, men leger antyder like fullt ikke at det er en reell behandling for kreft, MS eller nyresvikt). Behandlingen gradert treningsterapi, forkortet GET (graded exercise therapy), skulle motvirke pasientenes fysiske forfall gjennom å få dem i gang igjen med en gradvis økning av aktivitet.

Gjennom en rekke artikler og rolle som rådgivere for myndighetene har Sharpe, Chalder, White og deres kollegaer i lang tid hatt stor påvirkningskraft på hvordan pasientene skal behandles. I Storbritannia har de nasjonale helsemyndighetene i all hovedsak anbefalt kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi eller beslektede tilnærminger, også i spesialistklinikker.

CDC i USA har også samarbeidet med White, Sharpe og enkelte av deres kollegaer i årevis. De anbefaler de to behandlingene på sine nettsider og i den nå kasserte «CFS Toolkit» for helsearbeidere. CFS Toolkit anbefaler å kontakte St. Bartholomew’s – sykehuset i London hvor White holder til – for å få mer informasjon om gradert treningsterapi.

Peter White, som er førsteforfatter av Lancet-studien, er professor i psykologisk medisin ved Queen Mary University i London og en av lederne av CFS-enheten ved St. Bartholomew’s. Michael Sharpe er professor i psykologisk medisin ved Oxford University, og Trudie Chalder er professor i kognitiv atferdspsykoterapi ved King’s College London. Universitetenes nettsider krediterer dem med henholdsvis 90, 366 og 205 publikasjoner.

PACE-forskerne har blitt referert til som «Wessely-skolen» på grunn av Simon Wesselys ledende rolle som en pioner for disse behandlingene i CFS. Wessely er professor i psykologisk medisin ved King’s College London og har publisert mer enn 700 artikler. Han ble slått til ridder i 2013 og er for tiden president i Royal College of Psychiatrists.

Gjennom årene har personer i PACE-gruppa hatt tette bånd med forsikringsselskaper, både som rådgivere og mottakere av økonomisk godtgjørelse. De har vedkjent slike bånd i erklæringene om «interessekonflikter» i de publiserte artiklene. De har gitt råd til forsikringsselskaper om at ikke-medikamentelle behandlinger kan hjelpe klienter med CFS å vende tilbake til arbeid – noe Sharpe påpekte i en rapport om forsikringstrender for uførhet fra UNUM Provident i 2002.

I artikkelen for UNUM Provident kritiserte også Sharpe det han kalte «ME-lobbyen» for å spille en negativ rolle gjennom å påvirke pasientenes oppfatninger om egen sykdom. Han viste til at «pasientenes oppfatninger kan bli fastlåst og drevet av sinne og et behov for å forklare vedvarende uførhet». Sharpe skrev at økonomiske og sosiale faktorer, som å motta økonomisk støtte eller å akseptere pasientgruppers påstander om at dette er en fysisk sykdom, var til hinder for både klinisk bedring og avslutning av uføreutbetalinger.

«En sterk tro på og oppfatning av at man har en «medisinsk sykdom», og en hjelpeløs og passiv holdning til mestring, er forbundet med vedvarende uførhet,» advarte Sharpe overfor leserne av forsikringsrapporten om uførhet. «Det nåværende systemet med offentlige trygdeordninger, forsikringsutbetalinger og rettstvister forblir potensielt store hindre for effektiv rehabilitering…Hvis klienten blir fiendtlig innstilt til arbeidsgiver eller forsikringsselskap, er det vanskelig å finne en vei tilbake».

***

På grunn av de store kostnadene knyttet til sykdommen hadde myndighetene behov for at en stor studie på grundig vis kunne dokumentere at behandlingene kunne gjøre folk bedre. I 2003 annonserte det britiske forskningsrådet at de ville finansiere PACE-studien – mer formelt kjent som «Comparison of adaptive pacing therapy, cognitive behavior therapy, graded exercise therapy, and specialist medical care for chronic fatigue syndrome: a randomized trial».

Tre andre myndighetsinstanser ble med på spleiselaget: Scotland’s Chief Scientist Office, England’s Department of Health og U.K. Department for Work and Pensions. Den endelige studieprotokollen ble godkjent av The West Midlands Multicentre Research Ethics Committee.

Forskerne valgte to primære utfallsmål for å måle resultatene, et for fysisk funksjon og et for utmattelse. Disse skulle rapporteres av pasientene selv gjennom spørreskjemaer. For å bli regnet som syke nok til å være med i studien måtte pasientene score dårligere enn en satt grense på begge disse målene.

For fysisk funksjon valgte de en del av et mye brukt skjema med navn Medical Outcomes Study 36-Item Short Form Health Survery, forkortet SF-36. Skalaen for fysisk funksjon i dette skjemaet går fra 0 til 100, hvor 100 står for helt frisk. Forskerne besluttet at en score på 60 eller lavere skulle markere grensen for å være så syk at man kunne være med i studien.

For utmattelse valgte de skjemaet Chalder Fatigue Scale som tidligere er utviklet av en av PACE-forskerne. Høy score på dette skjemaet betyr høyere grad av utmattelse. Skjemaet består av 11 spørsmål, hvor pasientenes svar enten gir 0 eller 1 poeng. Forskerne avgjorde at en total score på 6 poeng eller mer var grensen for å være så syk at man kunne være med i studien.

I studien skulle deltakerne randomiseres inn i fire grupper. Alle ville få tilbud om noen få timer med en spesialist – noe som ble regnet som basisoppfølgingen alle gruppene ville få og som fikk navnet «specialist medical care» (oppfølging av spesialist). Pasientene i tre av gruppene ville imidlertid få ytterligere behandling, opp til 14 ganger over seks måneder, og med en oppfølgingstime tre måneder senere. Alle deltakerne ville bli vurdert ett år etter de begynte i studien – det vil si seks måneder etter hoveddelen av behandlingen var avsluttet. Pasienter så syke at de var ute av stand til å komme seg ut av hjemmet kunne ikke delta, ettersom deltakelse krevde at man kunne stille opp på en rekke behandlingstimer.

I tillegg til kognitiv atferdsterapi og gradert treningsterapi ville forskerne inkludere et tiltak basert på en populær mestringsstrategi kalt «pacing» (aktivitetsavpasning). Mens de to første tiltakene utfordret pasientene til å endre tankegang og pushe seg selv til å gjøre mer enn de trodde de var i stand til, var pacing en strategi som handlet om å akseptere de fysiske begrensningene ved sykdommen, følge med på symptomer, og ikke overskride egne energireserver, og på denne måten unngå tilbakefall.

***

Tidligere mindre studier fra PACE-forskerne og andre forskere hadde vist at gradert treningsterapi og kognitiv atferdsterapi førte til moderate bedringer på selvrapporterte utfallsmål, noe en oversiktsartikkel i JAMA påpekte i 2001. Men den samme JAMA-artikkelen understreket at de positive resultatene på subjektive utfallsmål i disse studiene ikke betydde at pasientene hadde noen faktisk bedring i fysisk kapasitet.

«En person kan føle seg bedre i stand til å mestre daglige aktiviteter fordi de har redusert forventningene til hva de kan klare, uten at det betyr at de har blitt friske som et resultat av behandlingen,» skriver forskerne bak oversiktsartikkelen og fortsatte: «Et mer objektivt mål på effekt av behandling vil være om deltakerne har økt tilstedeværelsen på jobb, kommet seg tilbake i arbeid eller skolegang, eller har en økning i fysisk aktivitet».

PACE-forskerne var klar over disse innvendingene, og de planla å inkludere noen mål på fysisk funksjon og fysisk form som ikke ville være avhengig av subjektive tilbakemeldinger fra pasientene.

Uavhengig av spørsmålene om hvordan effekten skulle måles, var behandlingene svært kontroversielle blant pasienter. Mange hadde forståelse for at kognitiv atferdsterapi kunne være et nyttig verktøy for å mestre en alvorlig sykdomstilstand, men de hadde motforestillinger mot PACE-forskernes antydning om at behandlingene kunne behandle den underliggende sykdommen. Å oppfordre til mer trening og aktivitet var enda mer kontroversielt. Flere pasienter mente det var skadelig på grunn av muligheten for tilbakefall. I pasientundersøkelser viste det seg at pasienter som rapporterte å ha forsøkt gradert treningsterapi oftere meldte om forverring enn bedring.

PACE-forskerne og andre fagfolk innen psykisk helse anerkjente at pasientene ofte følte seg verre rett etter oppstart av et aktivitetsprogram. Men for dem var de økte symptomene en naturlig respons på igjen å utsette en forfalt kropp for aktivitet, ikke en underliggende sykdomsprosess – et poeng som ble understreket overfor pasientene. Ifølge PACE-manualen for terapeutene som skulle følge opp den graderte treningsterapien «skal deltakerne oppmuntres til å se på symptomene som midlertidige og reversible, som et resultat av deres dårlige fysiske form, og ikke som et tegn på patologiske prosesser».

***

Pasienter og pasientforkjempere var klar over PACE-forskernes tidligere arbeid, og de reagerte negativt på det britiske forskningsrådets avgjørelse. De fryktet at forskningen ville føre til krav om enda mer bevilgninger til kognitiv atferdsterapi og treningsterapi, og ingenting annet. Derfor forlangte pasientgrupper at forskningsrådet isteden støttet forskning på biologiske årsaksmekanismer og behandlinger for ME/CFS – noe de ikke gjorde.

«Vi mener at pengene gitt til PACE-studiene er en skandaløs måte å prioritere de svært sparsomme ressursene forskningsrådet (MRC) har gjort tilgjengelig for ME/CFS,» erklærte pasientforeningen ME Association i en uttalelse som ble spredt på sosiale medier. Uttalelsen krevde at studien ble stoppet og at pengene «ble satt av til forskning som sannsynligvis vil være til virkelig nytte for personer med ME/CFS».

Tross sinnet i pasientmiljøet klarte forskerne å få med seg Action for ME, en av de store pasientforeningene, til å hjelpe til med å sette opp pacing-tiltaket. De kalte operasjonaliseringen av tiltaket for «adaptive pacing therapy», eller APT.

Studieprotokollen beskrev pacing som «hovedsakelig en tilnærming for energiøkonomisering som innebærer å vurdere sammenhengen mellom aktivitet og påfølgende symptomer og funksjonsnedsettelse, etablere en stabil base av aktivitet gjennom en dagbok, og råd om å planlegge og tilpasse aktivitet med hensikt å unngå forverring». Men mange pasienter argumenterte for at pacing har en personlig og fleksibel tilnærming. Ifølge dem ville det å pakke det inn som en strukturert «behandling» administrert av en «terapeut» med fokus på dagbøker og langtidsplanlegging, utvilsomt forringe effekten.

***

Pasienter og forskere argumenterte også mot PACE-studiens valg av «pasientdefinisjon» (case definition) – et sett kriterier for diagnostisering som på best mulig vis skal inkludere pasienter med sykdommen og ekskludere de som ikke har den. Mange stilte spørsmål ved forskernes beslutning om å bruke Oxford-kriteriene for CFS, kriterier som kun  baserer seg på ett enkelt symptom – utmattelse. Det er det samme settet med vidtfavnende diagnosekriterier som en rapport fra det amerikanske folkehelseinstituttet i juni anbefalte at burde skrotes fordi de kunne «hindre framskritt og være skadelig».

Gjennom årene har det vært foreslått en rekke definisjoner for både CFS og ME, både til klinisk bruk og forskningsbruk. Den mest brukte har vært CDCs definisjon fra 1994. Den krever seks måneder nyoppstått utmattelse pluss fire av følgende åtte tilleggssymptomer: kognitive problemer, muskelsmerter, leddsmerter, hodepine, ømme lymfekjertler, sår hals, forverring etter aktivitet og søvnforstyrrelser.

Mange pasienter, forskere og leger med lang erfaring i å behandle sykdommen foretrekker nyere og mer restriktive definisjoner. Disse har til hensikt å redusere overdiagnostisering gjennom å kreve at nøkkelsymptomet forverring etter aktivitet er til stede, så vel som nevrologiske og kognitive avvik. Dette skiller dem fra den mer fleksible CDC-definisjonen. Oxford-kriteriene ble publisert i 1991 av PACE-forsker Michael Sharpe og kollegaer, og disse krever på sin side kun ett symptom: seks måneders uforklart og funksjonsnedsettende utmattelse. Forkjemperne for en slik definisjon argumenterer for at en vid definisjon sikrer at forskningsresultatene vil gjelde for størst mulig andel av personene som potensielt lider av sykdommen. Hvis andre symptomer er til stede, noe som ofte er tilfellet, krever Oxford-kriteriene at utmattelse må være hovedproblemet for pasienten.

Ifølge psykologiprofessor ved DePaul University, Leonard Jason, har Oxford-kriteriene visket ut grensene mellom «kronisk utmattelse», som er et symptom i en rekke lidelser, og den distinkte lidelsen kjent som kronisk utmattelsessyndrom. Han sier det er viktig å merke seg at pasienter diagnostisert med Oxford-kriteriene sannsynligvis vil inkludere en rekke personer som primært har en depresjon, noe som kan føre til langvarig utmattelse og som ofte responderer på behandlinger slik som dem som skulle testes i PACE. (Mange personer med ME/CFS blir også deprimert som en konsekvens av å være langvarig syk).

«Oxford-kriteriene velger åpenbart ut en del pasienter som primært har en depresjon, og personer med depresjon responderer veldig godt på kognitiv atferdsterapi og trening,» sier Jason som har publisert en rekke studier om problemene knyttet til diagnosekriterier i ME/CFS. Han legger til at positive resultater blant pasientene som lider av depresjon, men uten å ha ME/CFS, dermed kan lede til en uriktig konklusjon om at behandlingene fungerer for pasienter med ME/CFS.

***

PACE-forskerne var klar over disse problemstillingene, og de lovet å analysere to undergrupper av deltakerne som ble plukket ut med Oxford-kriteriene. Dette var de pasientene som også oppfylte to andre sett med diagnosekriterier: en oppdatert versjon av CDCs kriterier fra 2003, og et tidligere kriteriesett for myalgisk encefalomyelitt. På den måten håpet de å kunne trekke konklusjoner om behandlingene virket uavhengig av hvordan sykdommen ble definert.

Dette bragte imidlertid med seg nye utfordringer. Ingen av de to andre definisjonene krevde at utmattelse var hovedsymptomet slik Oxford-kritieriene gjorde. Kriteriesettet for myalgisk encefalomyelitt inneholdt ikke engang utmattelse som et eget symptom: forverring etter aktivitet, ikke utmattelse, skulle være hovedsymptomet. Og med CDC-definisjonen kunne pasientene ha hvilket som helst av de andre symptomene som hovedsymptom, så lenge de også opplevde utmattelse.

Gitt disse store forskjellene i kriterier kan et ukjent antall pasienter ha blitt utelukket fra studien gjennom Oxford-kriteriene fordi de ikke har utmattelse som hovedsymptom, men allikevel ha diagnosen ifølge en av de andre kriteriesettene. Andre forskere mener dette gjør det vanskelig å tolke resultatene fra disse undergruppene. (PACE-forskerne og jeg debatterte dette metodeproblemet i en brevveksling i The New York Times i 2011 etter at jeg hadde skrevet en artikkel om diagnostiseringen av pasientgruppene i PACE-studien.)

Bruce Levin, en biostatistiker fra Columbia University, sier PACE-forskerne ikke burde ha antatt at utfallene til en undergruppe som var plukket ut fra en forhåndsdefinert pasientpopulasjon, ville være de samme som utfallene i en gruppe pasienter som ikke var silt på forhånd (med Oxford-kriteriene). «Jeg ville ikke godtatt at man med utgangspunkt i en undergruppe av personer som oppfylte begge kriteriesettene, framfor kun å oppfylle det alternative settet med kriterier, sa at resultatene gjaldt for alle personer diagnostisert med de alternative kriteriene,» sier han. Han legger til at fagfellevurderingene burde ha plukket opp denne typen tvilsomme antakelser før artikkelen ble publisert.

DEL 2 FINNER DU HER.

17 kommentarer

Filed under Uncategorized

Nobelprisvinnere, chilispising og #meaction

«It leaves people bed-bound and drives some to suicide, but there’s little research money devoted to the disease. Now, change is coming, thanks to the patients themselves.»
The Tragic Neglect of Chronic Fatigue Syndrome, The Atlantic oktober 2015.

Da har det nok en gang vært en lang periode uten innlegg på bloggen. Det er på tide å oppdatere igjen, men utviklingen på ME-feltet er så omfattende nå at det til tider er vanskelig å få med seg alt. Etter den svært viktige og grundige rapporten om ME/CFS fra renommerte Institute of Medicine har det vært en rekke lange artikler i mediene om ME. De fleste av dem tar opp hvor alvorlig sykdommen er, mangelen på bevilgninger til forskning og den langvarige stigmatiseringen pasientene har blitt møtt med. Det ser ut til å være et markert stemningsskifte på gang i hvordan ME omtales og vurderes.

Den amerikanske avisen The Atlantic publiserte nylig en omfattende sak om sykdommen: The Tragic Neglect of Chronic Fatigue Syndrome.

David Kaufman, who worked with HIV patients before turning to chronic fatigue syndrome, likens the current battle to the one fought by AIDS patients seeking better treatments in the early 1980s.

“I tell my patients, just read the history of HIV advocacy,” he said. “You gotta be in their face to get funding and help. Granted, they were a sicker-looking population. But that’s what changed the whole landscape.”

Fra saken i The Atlantic.

The Washington Post lagde en stor sak om den verdensledende forskeren Ronald Davis som nå arbeider hardt for å finne årsakene bak sønnens sykdom: With his son terribly ill, a top scientist takes on chronic fatigue syndrome.

“My plan is to collect more data on a group of patients than has ever been collected on a human being before, by orders of magnitude. . . . We’re going to be state-of-the-art on everything.”
Ronald Davis til The Washington Post.

BBC har også laget et radioinnslag om Ron Davis’ jakt på en kur.

The Washington Post, som er en av de viktigste avisene i USA, publiserte også en debattartikkel av vitenskapsjournalisten Brian Vastag som selv er blitt rammet av ME: I’m disabled. Can NIH spare a few dimes? Her skriver han sterkt om den kroniske underfinansieringen av forskning på sykdommen og spør lederen for det amerikanske folkehelseinstituttet om han kan gjøre noe.

«On the list of illnesses the NIH studies, ME (listed as “ME/CFS”) is near the bottom in funding, ranked 231 out of 244. It received $5 million in 2014, less than hay fever, which cripples no one.»
Brian Vastag.

Det er flere forskningsmiljøer som viser interesse for sykdommen. Enkelte ledende forskningsinstitusjoner har satt i gang omfattende studier på ME, og resultater fra dette arbeidet begynner nå sakte, men sikkert, å komme ut.

Ronald Davis leder et genlaboratorium på verdensledende Stanford University, og gjennom den private stiftelsen Open Medicine Foundation er de i gang med arbeid på ME/CFS. Med seg i arbeidet har de fått tre nobelprisvinnere og seks medlemmer av det amerikanske vitenskapsakademiet.

En annen verdensledende forskningsinstitusjon er Columbia University, hvor Ian Lipkin og Mady Hornig gjennomfører store studier på ME. En av dem ble publisert tidligere i år.

Studien viste immunforandringer hos ME-pasienter, og funnene førte til omfattende medieoppmerksomhet:
Medscape: Chronic fatigue syndrome: Immune alterations seen early.
Wall Street Journal: More evidence found of biological basis to chronic fatigue syndrome.

Men også toppforskerne har problemer med å få finansiert studier de ønsker å gjennomføre. Pasienter har derfor gjennom flere initiativer allerede samlet inn millioner av kroner til ME-forskning. Blant annet ble det satt i gang en kampanje hvor folk spiste rå chili og la ut video av det på nett for å samle inn penger.

Det førte til at forskerne Lipkin og Hornig selv satte smaksløkene på prøve i det godes tjeneste:

Crowdfundingen bidro med nærmere to millioner kroner til ME-forskning.

Pengeproblemer til tross, i tiden framover er jeg temmelig sikker på at resultater fra disse studiene vil gi viktige nye spor om sykdommen. Det vil i sterk grad bidra til mer og bedre forskning, større interesse for ME og holdningsendringer.

I tillegg er den norske RituxME-studien nå godt i gang, hvor det immundempende medikamentet rituximab prøves ut i en studie på 152 ME-pasienter. Alle pasientene er nå inkludert i studien på de fem sykehusene som deltar. Jeg vet også at andre tungvektere innen forskningsmiljøet i Norge nå ønsker å gjøre biomedisinsk forskning på ME som kan vise seg å bli svært viktig.

Les også: 11 av 29 ME-pasienter fortsatt i bedring hele tre år etter behandlingsstart med immunmedikament.

Les også historien bak rituximab-funnene (på engelsk): The Drug.

Den positive utviklingen er ikke tilfeldig. Det er et resultat av at forskningsfeltet er blitt mer modent. Jeg tror også at pasientene og de pårørendes langvarige kamp for mer forskning og anerkjennelse har vært avgjørende. Det er nå flere pasientinitiativer internasjonalt som jobber for en positiv utvikling. Blant annet #meaction som ser ut som en lovende plattform for å fremme pasientenes stemmer.

To omfattende dokumentarfilmprosjekter er igangsatt. Det ene, Canary in a Coal Mine, er forespeilet å komme ut i 2017. Den andre filmen, Forgotten Plague, er allerede ute (jeg har ikke sett den selv ennå).

Dette var et forsøk på en oppsummerende bloggpost om at ting skjer. Det er fortsatt store utfordringer med å få nok midler til forskning, men det skjer i det minste mer og fortere enn tidligere. Jeg har god tro på at de kommende månedene vil bringe med seg flere spennende nyheter.

 

6 kommentarer

Filed under Uncategorized