I tre små studier så forskerne en oppsiktsvekkende effekt av det immundempende medikamentet. Nå tyder en større studie på at rituximab ikke fungerer for ME-pasienter.
Det avslørte en av forskerne bak studien, Olav Mella, på en fagdag om ME som ble arrangert på Rikshospitalet i Oslo i dag. Forskerne på Haukeland universitetssykehus har gjennomført en randomisert kontrollert studie på 152 ME-pasienter fordelt på fem sykehus i Norge. Halvparten av dem fikk rituximab, og halvparten fikk placebo i form av saltvann. En slik randomisert kontrollert studie er gullstandarden for å teste om en behandling er effektiv.
Studien er ikke publisert ennå, så detaljerte analyser av resultatene må vente. Forskerne valgte allikevel å slippe nyheten nå, for å unngå at pasienter tester ut medikamentet gjennom private aktører, noe de for øvrig har advart mot tidligere.
For egen del kommer jeg et kort øyeblikk ut av et selvpålagt bloggeksil, ettersom jeg har skrevet mye om denne forskningen tidligere, og det er på sin plass å komme med mine betraktninger om at studien er negativ. Det er en lang bloggpost, men jeg har forsøkt å gjøre den lesevennlig gjennom å dele opp i bolker. Så da setter vi i gang.
Det vakte stor oppsikt da forskerne på Haukeland universitetssykehus i Bergen i 2011 publiserte en liten randomisert kontrollert studie på 30 ME-pasienter som pekte mot at rituximab fungerte for en del av pasientene. Det kan være greit å friske opp hukommelsen først med litt bakgrunnsinfo.
Hva er rituximab?
Det er et medikament som slår ut B-cellene i immunsystemet. Det er disse cellene som produserer antistoffer. Antistoffer fungerer som sporhunder i immunsystemet, hvor de sporer opp og tar knekken på fremmede inntrengere i kroppen. Rituximab er i utgangspunktet et medikament mot kreft i immunsystemet, men det har etter hvert også blitt mye brukt mot enkelte autoimmune sykdommer. Dette er sykdommer hvor immunsystemet får en feilkobling og går til angrep på egen kropp. I slike sykdommer kan kroppen danne autoantistoffer, det vil si antistoffer som angriper friskt vev i kroppen. Ved å slå ut B-cellene, vil man hindre produksjon av slike autoantistoffer og dermed dempe angrepet mot egen kropp. For eksempel er rituximab mye brukt mot leddgikt.
Hva viste de første studiene?
Den første studien var en liten pilotstudie på tre pasienter publisert i 2009. Den viste bedring hos alle de tre pasientene.
Den andre studien ble publisert i 2011 og var en randomisert kontrollert studie på 30 pasienter. 15 fikk rituximab, og 15 fikk placebo. 10 av 15 i rituximab-gruppen viste bedring (67%), mens det kun gjaldt 2 av 15 i placebogruppen (13 %). Pasientene som opplevde bedring med rituximab fikk tilbakefall etter en stund, noe som er vanlig ved slik behandling i autoimmune sykdommer. Bedringen gjaldt sekundære mål i studien. Det primære målepunktet etter tre måneder viste ingen forskjell mellom gruppene.
Den tredje studien var en åpen studie publisert i 2015, hvor alle de 28 pasientene fikk rituximab. Studien ble gjennomført for å teste ut om flere doser med rituximab gjorde at pasientene ikke fikk tilbakefall. 18 av 28 pasienter (64 %) viste bedring, og de hadde ikke tilbakefall på samme måte som i de tidligere studiene. Denne studien hadde ikke en kontrollgruppe som fikk placebomedisin, noe som gjør det vanskelig å si noe om faktisk effekt i denne studien.
Hva var hypotesen til forskerne?
Hypotesen til forskerne på Haukeland har vært at ME er en form for autoimmun sykdom. Det er ikke noe oppsiktsvekkende ved en slik hypotese ettersom flere andre forskere på ME-feltet også tror autoimmunitet kan spille en rolle i sykdommen. Siden de første rituximab-studiene i 2009 og 2011 har det kommet flere studier fra andre forskergrupper hvor de blant annet spekulerer i at autoimmunitet kan spille inn, uten at dette er bevist.
Knust håp
Siden ME dessverre har vært et omstridt felt, skapte resultatene fra rituximab-studien i 2011 en voldsom oppmerksomhet. Jeg var selv nettopp ferdig med min dokumentarbok ”De Bortgjemte – og hvordan ME ble vår tids mest omstridte sykdom”, hvor de første to studiene fra Haukeland var en av flere sentrale historier.
Grunnen til at rituximab-studien vakte oppsikt, og til at jeg også ga det en sentral plass i egen bok, var følgende: hvis dette viste seg å stemme i videre studier, ville det være det største gjennombruddet i ME-historien. Men den første studien var for liten til å slå fast med stor grad av sikkerhet at rituximab faktisk fungerte. Det understreket også forskerne selv. I denne type behandlingsforskning begynner man gjerne med små studier for å se om det er verdt å gå videre med større og sikrere studier. Store studier på medikamenter er dyrt og svært arbeidskrevende. Gjennom midler fra Kavlifondet, Forskningsrådet og en imponerende crowdfunding-kampanje gjennomført av pasienter fikk heldigvis forskerne penger til å fullføre det de hadde begynt på. Det var viktig å få bedre svar på om dette faktisk var en mulig behandling for den livsødeleggende sykdommen. Alternativet var at funnene ble hengende i luften uten gode svar.
ME-pasientene lever hver dag med en sykdom det forskes altfor lite på, og hvor behandlingsmulighetene er svært begrenset. Det er knapt gjort studier på mulig medikamentell behandling. De få forskningskronene til behandlingsstudier har i stor grad gått til psykologiske behandlingsformer som kognitiv terapi. Samlet sett har disse studiene vist at i beste fall er dette en en form for mestringsbehandling som hjelper en liten andel av pasientene og med små til moderate effekter. Men selv disse effektene er omstridte.
Med andre ord, det er stort behov for ny og bedre behandling. Derfor har de lovende rituximab-resultatene gitt enormt håp for pasientgruppen. Ikke bare fordi det kunne føre til en mulig behandling for en del av pasientene, men også fordi det kunne lede forskningen videre mot klarere svar på hva ME er, og hva slags behandling det bør forskes videre på. Dagens nyhet om negativt resultat i denne studien er derfor fryktelig tung for ME-pasientene. Jeg vet hvor vondt dette kommer til være for så mange pasienter og pårørende som har levd i årevis med alvorlig sykdom uten gode muligheter for hjelp.
Forskerne på Haukeland har gjort akkurat det de skal gjøre – de har testet hypotesen sin gjennom stadig forbedrede studier for å se om den holder vann. Denne siste studien gjør at de må tilbake til tegnebrettet for å revurdere hypotesen. Det er også tøft for forskere å jobbe knallhardt gjennom flere år, selvsagt med et håp om positive resultater, og så ende opp med resultater som gjør at de må tenke nytt. Nå er det bare å håpe at de rister av seg skuffelsen og fortsetter det viktige arbeidet de har begynt på. Forskerne bak studien har tusenvis av blodprøver i en biobank, et unikt materiale for å jobbe videre med viktig ME-forskning. De har allerede gjort spennende funn i laboratoriet med disse prøvene som kanskje kan peke mot årsaksmekanismer i sykdommen. De har også opprettet samarbeid med en rekke internasjonale forskergrupper. På et underforsket felt som ME er det avgjørende at de får mulighet til å forske videre på det omfattende materialet de har.
Hva betyr det negative resultatet?
Er dette et endelig svar på at rituximab ikke virker?
Svært få studier gir endelige svar (se for øvrig historien om lupus og rituximab lenger nede i denne bloggposten). Men studien er godt gjennomført på grundig diagnostiserte pasienter, og den gir i alle fall en klar indikasjon på at rituximab ikke ser ut til å fungere.
Har alle de oppsiktsvekkende historiene om bedring etter rituximab-behandling fra de andre studiene vært placeboresponser?
Det kan ikke denne studien svare på. Jeg skal prøve å skissere noen mulige forklaringer.
Alternativ 1:
De tidligere studiene kan ha hatt et annet utvalg pasienter, det forskerne kaller seleksjonsproblematikk. Det er fortsatt mulig at det finnes en undergruppe av pasienter som responderer på rituximab, og at forskerne har hatt en uforholdsmessig høy andel av disse i de første studiene. I så fall er denne undergruppen mye mindre enn forskerne så for seg i utgangspunktet.
Jeg skal forsøke å forklare dette litt nærmere gjennom et eksempel, nemlig leddgikt. Rituximab er vist å fungere i leddgikt. Men pasienter med leddgikt er ikke like, det er forskjellige typer av sykdommen. Hos en andel av pasientene med leddgikt finner man såkalte autoantistoffer – det vil si antistoffer som kan angripe eget vev. Man kan imidlertid ha leddgikt uten at disse autoantistoffene er til stede, og da kaller man det seronegativ leddgikt. Hos disse pasientene fungerer rituximab dårligere enn hos de seropositive pasientene (de som har autoantistoffer). Hvis de første studiene på rituximab mot leddgikt hadde hatt en overvekt av seronegative pasienter, hadde man endt opp med langt dårligere resultater i disse studiene. Forskerne har imidlertid kunnet velge ut seropositive pasienter til studiene, og det er en viktig årsak til at de kunne vise god effekt av medikamentet.
La oss som et tenkt eksempel late som at det fantes seropositive og seronegative ME-pasienter. I dette tenkte eksempelet kan vi så se for oss at 90 prosent av ME-pasientene er seronegative, mens det er en liten undergruppe på 10 prosent som er seropositive. Så tenker vi oss at det kun er for disse 10 prosent seropositive pasientene at rituximab fungerer. I store studier vil man stort sett få en fordeling av pasienter som speiler det store bildet, altså et klart flertall av seronegative pasienter. Men i mindre studier kan det skje at man har fått en skjevfordeling, og at forskerne har fått inn en overvekt av seropositive pasienter. I så fall ville det gi positive resultater av rituximab i disse små studiene. I en større studie, hvor de vil få en klar overvekt av seronegative pasienter, vil derimot resultatet bli at medikamentet ikke virker. I et slikt tenkt tilfelle virker altså rituximab for en liten andel av pasientene, men det vil ikke synes i en stor studie hvor svært få fra denne gruppen er med.
Dette er bare ment som en illustrasjon på mulige metodiske problemer som kan dukke opp med utvalg av pasienter. Forklaringen på de forskjellige resultatene kan være en helt annen, men forskerne må vurdere muligheten for slik seleksjonsproblematikk. Professor Olav Mella sa under offentliggjøringen i dag at han ikke var sikker på at dette var slutten for rituximab på ME-feltet. Han sa imidlertid at man neppe får svar på det før man eventuelt vet mer om årsaksmekanismene i sykdommen. Hvis rituximab virker på en svært liten undergruppe (som i det tenkte eksempelet over), må de ha biomarkører som kan si noe om hvem disse pasientene i så fall er slik at behandlingen testes på de rette pasientene. «Vi har ikke klart å vise på pasientutvalget i denne studien at rituximab har effekt,» sa Mella.
Alternativ 2:
Det er spekulasjon fra min side, men det kan være at en høy andel av pasientene i placebogruppen i studien viser målbar bedring. De enorme forventningene det har vært til denne studien og et virksomt medikament, kan definitivt ha bidratt til en høy placeborespons. Pasientene som har vært med i studien er selvsagt ikke upåvirket av alle medieoppslagene om pasienter med stor bedring fra de tidligere studiene. Vi vet det er mulig å få kraftige placeboresponser. I så fall kan det også hende at bedringen hos pasientene i de tidligere studiene til en viss grad har vært oppsiktsvekkende store placeboresponser.
Det som taler mot en slik tolkning er at gruppeforskjellen i den kontrollerte studien på 30 pasienter var stor (67 % hadde bedring i rituximab-gruppen, mot 13 % i placebogruppen). Studien var dobbelt blindet, det vil si at verken forskerne eller pasientene visste hvem som faktisk fikk medikamentet – noe som skal motvirke placeborespons. Enkelte kritikere av den første studien pekte på muligheten for at pasientene kunne ha gjettet at de var i rituximab-gruppen, for eksempel på grunn av små bivirkninger av medikamentet – og at de dermed fikk en kraftig placeborespons fordi de trodde det ville virke. Jeg har litt vanskelig for å tro at det er tilfellet, men det er en mulighet man må holde åpen. Da forskerne testet rituximab i tidlig fase, var det imidlertid lite som tydet på at pasientene hadde særskilt store forventninger til at det skulle virke. Et annet problem med den forklaringen er at da burde vel også denne siste studien endt opp positiv. Det var ikke noen mindre grunn til at pasientene skulle skjønne at de fikk rituximab i den siste studien. Men studien er altså negativ.
Ved behandling av autoimmune sykdommer med rituximab får man et mønster med bedring noen uker etter behandling, for så å ha et tilsvarende tilbakefall når effekten av medikamentet går ut. Derfor trenger pasientene påfyll av medikamentet for at bedringen skal vare. I de første forsøkene på ME-pasienter ga man ikke påfyll, og pasientene fikk den karakteristiske bedringen med påfølgende tilbakefall. Altså et mønster man skulle forvente, hvis rituximab hadde effekt. Hvis det var en ren placeborespons, var det i så fall en spesiell placeborespons hos pasienter som ikke visste så mye om hva de eventuelt kunne forvente. Pasientene hadde i all hovedsak hatt et stabilt sykdomsforløp i årene før de var med i disse første studiene, så det var ikke slik at store svingninger var normalt. Men om denne type placeboresponser er noe man ser også i andre, tilsvarende studier, er det andre som kan svare bedre på enn meg.
Alternativ tre:
De positive resultatene i den første kontrollerte studien på 30 pasienter var en ren tilfeldighet. Det vil si at disse pasientene ville hatt en naturlig bedring uavhengig av behandling, og så var det tilfeldig at de fleste av disse var i gruppen som fikk rituximab. Det skjer av og til i forskning.
Det finnes sikkert også andre mulige forklaringer som jeg ikke har tenkt på, og dette vil sikkert forskerne selv diskutere nærmere når studien blir publisert med mer detaljer om resultatene. Uansett er det kun videre forskning som kan gi svar på hva som faktisk er tilfellet.
Betyr det negative resultatet at problemet i ME ikke ligger i immunsystemet?
Nei, det gjør det ikke. De norske forskerne er langt i fra alene om å tro at immunsystemet er en viktig faktor i sykdommen. En rekke internasjonale forskergrupper har de siste tre-fire årene publisert funn som peker i den retningen. Samtidig er det også mulig at problemene forskerne finner i immunsystemet ikke er årsak bak sykdommen, men bare en konsekvens – altså at selve årsaken til at folk er syke finnes i et annet system i kroppen. Dette vet vi fortsatt for lite om.
Rituximab slår ut en spesifikk celle i immunsystemet, nemlig B-cellene. Det de negative rituximab-resultatene kan tyde på, er at B-cellene i immunsystemet ikke har den sentrale rollen de norske forskerne har trodd. I alle fall ikke for en stor andel av ME-pasientene. Funnene svekker den hypotesen, selv om én studie ikke er noen endelig fasit. Her kan det fort komme nye overraskelser med videre forskning.
Store studier har overrasket forskere før
Jeg vil også trekke fram en historie om en helt annen sykdom. Det er nemlig slik at dette langt i fra er første gang lovende resultater og observasjoner ikke blir bekreftet i større studier.
Den autoimmune sykdommen SLE (systemisk lupus) er en fæl sykdom som i mange tilfeller rammer pasientene hardt. Også for SLE-pasientene har behandlingsalternativene vært få, tross en langt høyere forskningsinnsats enn i ME. I SLE vet man at B-cellene i immunsystemet spiller en sentral rolle. Da rituximab kom på markedet, var det knyttet store forventninger til at det kunne være en mulig revolusjonerende behandling for lupuspasientene. Flere små studier og klinisk testing av rituximab mot lupus viste lovende resultater, og mange pasienter ble behandlet med medikamentet lenge før det var gjort store studier på om det fungerte.
Det var derfor knyttet stor spenning til to store studier som endelig skulle vise om rituximab fungerte så godt som man trodde mot SLE. I 2010 kom resultatene fra den første studien på 257 SLE-pasienter. De slo ned som en bombe for alle de legene som brukte rituximab i behandlingen av lupuspasienter. Studien viste nemlig ingen forskjell mellom dem som fikk rituximab og dem som fikk standard behandling. Da resultatene fra den andre store studien kom i 2012, trodde fortsatt mange i legestanden at den første studien bare var et feilskjær. Men nok en gang var det nedslående resultater. Heller ikke i denne studien på 144 lupuspasienter viste rituximab noen god effekt.
Det er en interessant parallell fordi det viser hvor vanskelig og uforutsigbar behandlingsforskning kan være. I SLE var det tross alt sikker kunnskap at B-cellene var viktig i sykdommen, noe man vet altfor lite om i ME. Allikevel viste disse to store studiene ingen effekt av å slå ut B-cellene hos lupuspasienter, tross lovende funn i mindre studier. Har det ført til at leger og forskere har lagt rituximab på hylla på lupusfeltet? Langt i fra, noe du kan lese om her. En rekke observasjonsstudier og andre studier antyder effekt av rituximab, og selv om det ikke er offisielt godkjent for bruk i sykdommen, blir det i stor grad brukt i behandlingen av vanskelige lupustilfeller – såkalt ”off label” bruk. Ikke misforstå, poenget mitt er ikke at rituximab bør brukes ”off label” i ME. Poenget er at selv ikke store, velkontrollerte behandlingsstudier gir endelige og helt sikre svar. Og også negative studier gir viktig kunnskap og nye spor om hvordan man kan angripe dette videre.
Her kan du lese en artikkel fra Medscape om historien om lupus og rituximab.
ME-forskerne trenger mer penger
Det store problemet er, at i motsetning til for eksempel lupus, hvor forskerne får hundrevis av millioner kroner til forskning hvert eneste år, er ME-forskningen sterkt underfinansiert. I USA får lupusforskerne mer enn tjue ganger så mye penger til forskning hvert eneste år sammenlignet med ME-forskerne. I løpet av en femårsperiode har amerikanske myndigheter bevilget over fire tusen millioner kroner til forskning på lupus, altså over fire milliarder kroner. For ME er tilsvarende beløp rundt 200 millioner kroner over fem år, noe som er å regne som knapper og glansbilder i medisinsk forskning.
ME har i to tiår vært blant sykdommene som får minst penger til forskning. Det er derfor fryktelig vanskelig å få finansiert dyre behandlingsstudier på ME-feltet. Den store rituximab-studien i Norge kostet alene 20-30 millioner kroner. Innenfor lupusfeltet har de fortsatt med videre forskning på rituximab og lignende medikamenter tross negative resultater fra store studier. På ME-feltet derimot kan et negativt resultat som dette fort bety at man skrinlegger alle forsøk på å følge opp videre. Det ville vært trist, for det er fortsatt svært mange ubesvarte spørsmål knyttet til immunologisk behandling i ME. For øyeblikket er det få forskningsmiljøer i verden som er bedre rustet til å finne ut mer om dette enn forskerne fra Haukeland. De har bygd opp et stort forskningsnettverk både nasjonalt og internasjonalt og har en av verdens største biobanker med prøver fra ME-pasienter.
Jeg ledet en paneldiskusjon med forskerne på fagdagen på Rikshospitalet i dag, og da var Olav Mella tydelig på at de ønsker å fortsette ME-forskningen. De har ikke planer om å legge inn årene. De har også en rekke andre spennende funn fra forskningen knyttet til den store rituximab-studien, og disse vil bidra til ny og viktig kunnskap på ME-feltet etter hvert som de fullfører analysene og publiserer. Spørsmålet er selvsagt om de får finansiering til å fortsette videre studier i de kommende årene.
Tidenes ME-opptur er i gang
Heldigvis er det nå en langt mer kraftfull satsing på ME-forskning i USA. Nylig ble tre forskningssentre på ME finansiert med rundt 300 millioner kroner over fem år, noe som kommer i tillegg til de vanlige forskningsbevilgningene (som for øvrig også har økt). Det amerikanske folkehelseinstituttet er selv i gang med det som nok er tidenes mest detaljerte studie på ME-pasienter. Der bruker de det heiteste av ny teknologi for å lete etter svar på gåten. Amerikanske helsemyndigheter har fra høyeste hold varslet en helt annen innsats på ME-feltet framover, noe som begynner å materialisere seg. Stadig flere medisinske toppforskere har kommet inn i ME-feltet, og det var slettes ikke vanlig for noen år tilbake. Funn fra denne satsingen vil gi mer innsikt om sykdommen, hva som forårsaker den og etter hvert bedre behandlingsmuligheter.
Det er en rekke forskningsfunn den siste tiden som peker mot et problem i immunsystemet og energiomsetning i cellene (en av disse studiene kommer fra forskningsgruppa i Bergen). Mye av den amerikanske forskningsinnsatsen retter seg mot å finne ut hva som går galt i disse systemene hos pasientene. Det vil fortsatt være en humpete vei med forskningsmessige nedturer og oppturer, men det går framover i et helt annet tempo enn tidligere.
Rituximab som et mulig behandlingsalternativ er imidlertid nede for telling. Det er en tøff påkjenning for pasientene som klamrer seg til håpet om et gjennombrudd. Et håp om noe som endelig kan gi dem et bedre liv. I slike stunder er det viktig å holde fast i det store bildet – det skjer veldig mye mer positivt innenfor ME-forskningen nå enn noen gang før i historien – og det vil føre til mer kunnskap og bedre behandling. Jeg vet det er en svært fattig trøst, men håpet er at det tross alt er en slags trøst for pasienter som i flere tiår har levd i en tilværelse hvor ingen har brydd seg særlig mye om dem. Nå er det faktisk flere og flere som virkelig bryr seg.
PS: Denne bloggposten er skrevet nokså raskt i forbindelse med nyheten om de negative resultatene. Finner du noen feil her, så ikke nøl med å kommentere, slik at jeg får rettet det opp.
Lege Maria Gjerpe har også blogget om de negative resultatene.
De Bortgjemte 