Hvor viktig er Haukeland-studien?

«They soon found that new ideas aren’t always welcome in science – even if the old ones aren’t working.»

“Switch off, switch on”, The National 5. juli 2009.  

Oppdatering 03. april 2019: En langt større studie på rituximab er nå fullført og publisert. Konklusjonen er at rituximab ikke fungerer, noe du kan lese mer om her og her.

 

Det finnes knapt noen i Norge som nå ikke har fått med seg at noe spennende har skjedd i gangene på Haukeland universitetssykehus etter den massive dekningen på TV2. Jeg har selv fulgt ME/CFS-feltet i to og et halvt år, og jeg vet at den studien som kom ut fra Haukeland forrige uke i PLoS ONE er helt spesiell i den 25 år lange ME/CFS-forskningshistorien.

Jeg har fulgt forskerne Øystein Fluge og Olav Mella i to år mens de har jobbet med studien, noe som er grundig beskrevet i boken De Bortgjemte (som du får fatt i her). Les mer om hvordan jeg har fulgt forskerne i en tidligere bloggpost.

Studien viste at 10 av 15 pasienter får betydelig bedring av en kreftmedisin som slår ut B-cellene i immunsystemet. 9 av de 10 får det forskerne karakteriserer som en «major improvement». Mens i placebogruppen er det kun 2 av 15 pasienter som har bedring som karakteriseres som respons, kun én av dem «major». Resultatet mellom gruppene er altså 10-2, eller 9-1 hvis man kun ser på «major improvers». Et slikt funn har aldri før blitt gjort i ME/CFS-historien.

Direktør på Haukeland universitetssykehus, Stener Kvinnsland, sa til TV2 at han har en ”sterk følelse av at det her er et gjennombrudd», og til Bergens Tidende sier han at dette er noe av det mest spennende han har fått ta del i gjennom sin medisinske karriere. Og bare så det er sagt, da er det snakk om en omfattende medisinsk karriere som en av Norges fremste kreftforskere. Kvinnsland er en svært tung fagperson, og nå blir han attpåtil ny styreleder for Oslo universitetssykehus.

Lege og medisinsk rådgiver til Storbritannias største pasientorganisasjon for ME-pasienter sier til det renommerte vitenskapsmagasinet New Scientist at ”dette er det mest oppløftende resultatet for en medisin i denne sykdommens historie”. Også BBC og Der Spiegel har dekket funnene.

Selv var jeg på verdens største forskningskonferanse for ME/CFS i Ottawa i Canada nylig, og der slo jeg av en prat med tre sentrale fagpersoner i forskningsmiljøet om hva de tenker om immunmedisinen Rituximab og ME. De hadde da selvsagt ikke fått sett studien i PLoS ONE ennå, ettersom den ikke var publisert på dette tidspunktet, så de følgende intervjuene er basert på tanker og teorier de hadde rundt dette uten å ha sett dataene.

Professor i immunologi ved University of Miami, Nancy Klimas, er den som har jobbet lengst og tettest med immunproblematikk i ME/CFS i over 25 år, og hun gledet seg stort til resultatene skulle komme.

– Jeg synes de gjør glimrende arbeid. Jeg hørte om arbeidet deres første gang i London for et par år siden, og jeg ble veldig opprømt. Jeg kunne nesten ikke vente på at de skulle få gjort dette, sier Klimas.

Hun sier hun var så ivrig at hun måtte passe seg for ikke å hoppe på det selv med fare for å tråkke Haukeland-forskerne på tærne.

– Men jeg tenkte at jeg måtte la dem få gjøre det de gjorde alene, fordi de gjør det riktig, og de fortjener all kreditt for arbeidet de gjør. Det er svært spennende og veldig innovativt, sier Klimas.

Hun er imidlertid klar på at Rituximab er en “big gun”.

– Du slår ut nesten alle B-cellene i immunsystemet. Så spørsmålet i mitt hode er nå, hvorfor virker det, sier Klimas.

Hun mener det er to mulige teorier. Én mulighet er ifølge Klimas at en stor undergruppe av pasientene har en autoimmun sykdom som vedlikeholdes av et autoantistoff -det vil si et antistoff som retter seg mot eget vev.

– Det er absolutt mulig, og denne medisinen er jo brukt i andre autoimmune sykdommer som leddgikt, sier Klimas.

Den andre muligheten er ifølge Klimas at B-cellene er reservoar for et virus som har stor betydning i sykdommen. B-cellene er blant annet hovedreservoaret for Epstein Barr Virus (kyssesykeviruset), et virus som har vært satt i sammenheng med ME/CFS. Det er veletablert i forskningen at kyssesyken trigger mange av tilfellene av ME/CFS.

– La oss i et lite øyeblikk late som EBV har noe med saken å gjøre. Når folk har vært gjennom kyssesyken, sitter vi igjen med omkring en million latent infiserte celler i kroppen. Det er noe immunsystemet vårt håndterer og holder i sjakk. Et av de store spørsmålene som aldri har blitt besvart i ME/CFS er – har disse pasientene et større reservoar enn dette? Hva om kyssesykeinfeksjonen hos disse pasientene var så intens at de har ti millioner, eller hundre millioner, latent infiserte celler etterpå? Fordi det kommer til å være en grense, hvor et normalt immunsystem opp til den grensen klarer å kontrollere viruset. Men hva om det tipper over den grensen? Kanskje effekten av Rituximab kan være at den simpelthen slår ut så mye av reservoaret (B-cellene), at immunsystemet klarer å gjenvinne kontrollen, sier Klimas som understreker at dette bare er teoretisering og hypoteser som ikke er basert på data. Hun sier hun hadde likt å se en ”EBV-trollmann” som forskeren Ronald Glaser få gyve løs på noen av før- og etter-prøvene til Haukelandsforskerne for å se litt på dette.

– Tror du dette er en mer sannsynlig forklaring på effekt av Rituximab enn et autoantistoff?

– Det vet vi ikke. Alt vi vet er at de ble bedre, og det er ikke så mange pasienter å basere dette på ennå. Å forstå mekanismene bak hvorfor det fungerer er avgjørende for å komme videre med disse undersøkelsene. Og husk at ME/CFS-populasjonen ikke er helt homogen, de er ikke alle helt like, så dette kommer til å være snakk om en undergruppe, sier Klimas.

– Enkelte i forskningsmiljøet mener immunfunnene er inkonsistente og usikre i ME/CFS. Hva er din kommentar til det?

– Jeg er så frustrert over de som sier det, for vi har holdt på med dette i 25 år. Se på studiene med mange pasienter – de som har hundre eller to hundre pasienter – og de forteller deg det samme. Det er ikke vanskelig. Jeg mener immunfunnene i ME/CFS er bevist. Det er ikke kontroversielt, og det er ikke bare en hypotese. Det er immunaktivering, det er feilfungerende celler og betydelig grad av feilfunksjon i immunsystemet, sier Klimas.

Hun sier stadig mer forskning kommer ut, blant annet studier presentert på konferansen i Ottawa, som bekrefter det hun sier.

– Jeg har ingen vansker med å si med stor sikkerhet at immunsystemet i ME/CFS ikke virker slik det skal, sier Klimas.

Historien bak hvordan Rituximab ble en viktig behandling i leddgikt, som Klimas viser til, er definitivt verdt en titt nå som forskerne på Haukeland står i vinden med de nye resultatene. Da to forskere i Storbritannia, Jonathan Edwards og Geraldine Cambridge, flagget sin teori på 1990-tallet om at B-celler kanskje var viktig i leddgikt, ble de møtt med en kald skulder fra resten av forskermiljøet fordi de mente det ikke var sannsynlig. En kortversjon av den interessante historien om hvordan de mot alle odds ikke ga opp og nærmest alene veltet om på deler av behandlingsregimet for leddgiktspasienter finner du her i en artikkel fra The National.

Men, tilbake til konferansen i Ottawa, hvor jeg griper fatt i Harvard-professor Anthony Komaroff, etter at han har presentert en oppsummering av konferansen og salen er i ferd med å bryte opp i små samtalesurrende grupper.

Komaroff har fulgt ME/CFS både som forsker og kliniker helt siden starten for over 25 år siden, og han er den som kanskje har best oversikt over feltet i verden.

– Teorien høres fornuftig ut, sier Komaroff om muligheten for at Rituximab virker på ME/CFS-pasientene.

Han håper imidlertid forskerne nå er i full gang med å lete etter biomarkører man kan følge, for å se hva det er i kroppen som responderer på medisinen. Det er nettopp dette forskerne i Bergen har fått støtte til fra Kavlifondet. Deres hypotese er at det er en sentral autoimmun komponent i ME/CFS, og at det kan være mulig å finne et spesifikt autoantistoff i sykdommen. Et slikt autoantistoff vil være en årsak til at immunsystemet angriper sitt eget friske vev, men å lete etter det er litt som å lete etter nåla i høystakken.

Anthony Komaroff sier at det er flere eksempler opp gjennom historien på at en medisin har effekter man ikke visste om på forhånd, og at det er viktig også å tenke alternative forklaringsmodeller.

– Et godt eksempel er statiner. Vi vet at det senker kolestrolet, men nå er det klart at det også reduserer risikoen for hjerteproblemer hos personer med helt normalt kolestrol. Det skjer fordi statinene også reduserer inflammasjonen inne i aterosklerotiske plakk. De fleste mente det var tullete å gjøre en studie på statiner på personer med normalt kolestrolnivå, fordi de mente det ikke ville virke, men så viser det seg at det gjør det, fordi statiner også har andre virkemekanismer, sier Komaroff.

– Hva tror du om en autoimmun hypotese i ME/CFS?

– Det er flere studier som peker mot at det er autoantistoffer. Autoimmunt betyr jo at immunsystemet er forvirret, og at det angriper vev i kroppen som det ikke burde angripe. Jeg tror det er fullt mulig at dette angrepet kan være vedlikeholdt av at det vevet som blir angrepet skjuler en fremmed inntrenger, en infeksjon, og at dette angrepet derfor virker helt fornuftig. Immunsystemet angriper ikke friskt vev med hensikt, det angriper kanskje fordi det er noe fremmed som gjemmer seg der. Dette er bare en teori, men det er en del funn som kan støtte en slik teori, sier Komaroff.

– I tillegg til å finne biomarkører, hva tenker du er veien videre for en eventuell slik behandling i ME/CFS?

– Det neste spørsmålet vil være, må pasientene fortsette på denne behandlingen resten av livet? Og hva er den optimale doseringen for å minimere bivirkninger og fortsatt oppnå bedringen? Men jeg mener dette absolutt er en plausibel form for behandling i fremtiden, sier Harvard-professor Anthony Komaroff.

Funnene fra Haukeland på 30 pasienter er gjort med gullstandarden innen medisinsk forskning – det som heter en dobbel blindet, placebokontrollert, randomisert studie. Placebokontrollert betyr at pasientene er delt i to grupper, 15 får narremedisin (saltvann) og 15 får Rituximab. Dobbel blindet betyr at ingen, verken pasientene eller forskerne, vet hvem som får ekte medisin og hvem som får narremedisin. Randomisert betyr at hvem av pasientene som skal være i hvilken gruppe er gjort tilfeldig (i Haukelandstudien gjennom loddtrekning på apoteket).

Men det trengs selvsagt flere og større studier på Rituximab og ME/CFS for å få bekreftet disse første resultatene. Håpet er nå at også andre forskningsgrupper kan være interesserte i et samarbeid for videre studier, og forsker Øystein Fluge fortalte på programmet EKKO på P2, at de har begynnende kontakt med enkelte internasjonale universiteter.

På det som nylig ble kåret til verdens nest beste universitet, Stanford, jobber spesialist i infeksjonsmedisin José Montoya med et stort forskningsinitiativ i et forsøk på å løse ME/CFS-gåten. Han er også en del av det massive 60-millioner-kroners-forskningsinitiativet Chronic Fatigue Initiative, som blant annet involverer toppuniversiteter og toppforskere på Harvard, Stanford og Columbia (henholdsvis på delt andreplass og en 12. plass på listen over beste universiteter i verden).

José Montoya mener ME/CFS er den mest misforståtte sykdommen i vår tid, og når jeg møter han på forskningskonferansen i Ottawa sier han at målet hans er intet mindre enn å ”utrydde ME/CFS som problem”.

– Ser du selv i retning av autoimmunitet i ME/CFS?

– Ja, jeg ser etter en forskyvning i hvordan immunsystemet reagerer på infeksjoner. Min spesialitet er infeksjonsmedisin, og jeg forsøker å se på hva slags infeksjoner som kan trigge en unormal immunrespons. Og jeg tror det er en autoimmun komponent, blant annet basert på at sykdommen er mest vanlig hos kvinner, og mange pasienter opplever å bli bedre under graviditet og verre etter fødselen. Og forskere har funnet enkelte autoantistoffer i pasienter med ME/CFS. Så jeg forventer en autoimmun komponent, sier Montoya.

– Enkelte mener immunfunnene i ME/CFS er inkonsistente, hva tenker du om det?

– Til tross for noen uenigheter, så er det en kjerne av funn som er konsistente. Det er en gruppe av avvik som alle ser ut til å være enige om, sier Montoya.

Stanford-forskeren har tidligere gjort interessante funn med bruk av antivirale medisiner rettet mot herpesvirus. I en pilotstudie fra 2006 viste de kraftig respons hos 9 av 12 pasienter.

– Jeg gjorde en observasjon av at Valcyte (antiviral medisin) så ut til å virke på noen pasienter, og vi har nå gjennomført en dobbel blindet, kontrollert studie som viser at det virker i en undergruppe av pasientene. Det virker ikke på alle, og vi må forsøke å forstå hvorfor. Mitt håp er å finne en biomarkør som gjør at jeg kan si ”denne pasienten trenger antivirale midler, mens denne pasienten trenger andre medisiner”, sier Montoya, som forteller at studien han snakker om snart vil publiseres.

Han mener imidlertid at det kan være immunresponsen mot forskjellige infeksjoner som fører til symptomer, ikke viruset i seg selv.

– Tanken bak det vi har gjort med Valcyte er at vi tar bort immunsystemets unnskyldning for å angripe. Infeksjonen skyver immunsystemet inn i en overreaksjon. Jeg tror løsningen på dette vil være en kombinasjon av å kontrollere infeksjoner, men også å kontrollere immunresponsen, sier Montoya.

Han tror fremtiden ligger i kombinasjonsbehandling, og han håper også det kan være mulig å finne helt spesifikke markører for sykdommen.

– Det er autoantistoffer som er funnet i ME/CFS, men det vi ikke har funnet er et spesifikt autoantistoff eller en spesifikk gruppe av autoantistoffer som man kun finner i ME/CFS, sier Montoya.

– Dette vil ta tid antar jeg?

– Ja, men hva kan korte ned den tiden, spør Montoya, peker på meg og smiler lurt.

– …eh…penger?

– Ja, nettopp!

Han tar en liten pause og slipper ut en liten latter. Snart skal han tilbake til Stanford som ligger i innovasjonsmekkaet Silicon Valley.

– I Silicon Valley har vi alltid funnet en løsning, så jeg har bestemt meg for å gjøre dette ”the Silicon Valley way”, sier Montoya og gliser.